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阿达帕林的多晶型研究 于然 吕扬 北京协和医学院中国医学科学院药物研究所，药物晶型研究中心 晶型药物研究北京市重点实验室，北京，100050 摘要：目的：为了探索药物多晶型现象以及晶型样品的体外溶解性质与临床疗效之间的关系，以 阿达帕林为研究对象，开展了固体药物的多晶型研究。方法：利用粉末X射线衍射分析，差示扫 描量热分析等分析技术以及溶解性试验对阿达帕林晶型样品进行表征和评价。结果：实验制备获 得了阿达帕林的两种不同晶型，并完成了晶型差异比较和溶解性质试验，确定粉末X射线衍射技 术是阿达帕林样品多晶型的有效鉴别方法。结论：阿达帕林存在多晶型现象，其它潜在晶型状态以 及相关的临床疗效还需进行进一步的试验研究。 关键词：多晶型；阿达帕林；X射线衍射分析；差示扫描量热分析；红外分析；溶解性质 第四届全国晶型药物研发技术学誉研讨会 学术交流论文 ToledoDSCl／500／367型。实验条件：温度范围：30．360。C， 差示扫描量热分析仪：瑞士Mettler 升温速率：10。C／rain。 红外光谱仪： 美国PcikinElmcr 谱扫描范围4000—650cm-1，扫描次数16次。 熔点仪： 瑞士MettlerToledoMP90型。实验条件：预温：3000C，升温速率：1．00C／min。 恒温培养振荡器：上海智城ZHWY-103D型。实验条件：温度25。CA：20C，转趣9220rpm。 紫外可见分光光度仪：北京TU．1901型。实验条件：检测波长232nm。 2、晶型样品制备 阿达帕林晶I型(ADPL-I)：阿达帕林原料样品在乙酸乙酯中重结晶制备[6-s]。 阿达帕林晶Ⅱ型(ADPLⅡ)：阿达帕林晶I型经高湿试验获得。 两种晶型样品均研磨过100目筛，备用。 3、实验结果 3．1粉末X射线衍射分析 对阿达帕林两种晶型样品进行粉末X射线衍射分析，获得其实验粉末x射线衍射图谱见图1． 图2。 j么．勿～一 图l ADPL-I 图2 ADPL--11 分析结果表明，阿达帕林两种晶型均为晶态晶型，其衍射峰数量、位置、强度均不同，粉末衍 射图谱存在明显差异，因此粉末X射线衍射分析可以有效鉴别两种晶型物质。 3．2差示扫描量热分析 采用程序升温法对阿达帕林两种晶型样品进行分析，获得其DSC图谱和数据见图3、图4和表 1。 表l阿达帕林DSC实验数据 晶型 样品量(rag) Onset(oc)Peak(oC)能量(mJ) ADPL．I 2．84 323．21 324．90 -258．56 ADPLⅡ 2．70 321．60 323．97 -215．37 74 第四届全国晶型药物研发技术学术研讨会 学术交流论文 分析结果表明，阿达帕林两种晶型的DSC图谱中均只含有一个吸热峰，即熔融吸热峰，提示两 种晶型均不含有结晶水或结晶溶剂。此外，两种晶型DSC图谱中的吸热峰仅相差IoC，故使用DSC 方法无法有效鉴别两种晶型物质。 3．3红外光谱分析 实验获得阿达帕林两种晶型样品的红外光谱叠合图和一阶倒数叠合图见图5-6。 图5红外光谱图 图6红外光谱一阶导数图 分析结果表明，阿达帕林两种晶型的红外光谱图差别不大，对其进行一阶导数处理后二者差异 仍不明显．因此红外光谱法亦非这两种晶型的有效检测分析方法。 3．4晶型稳定性试验 对阿达帕林两种晶型分别进行稳定性试验考察，具体实验条件见表2。ADPL-I实验图谱见图7． 图9，ADPLH实验图谱见图lO．图12。