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感染羊瘙痒因子263K和139A仓鼠脑组织中tau、
磷酸化tau、GSK3p和13-tubulin变化的研究
王桂荣,石崧,高展,张宝云,田婵,董展方,周瑞敏,李晓丽,陈操,韩傻,董小平
(中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所传染病预防控制国家重点实验室北京100052)
前言
状态的精确调节对于其正常的细胞功能至关重要,而
朊病毒病又称传播性海绵状脑病,是一类以脑内 异常磷酸化的tau蛋白可以破坏细胞进程如轴突运输。
出现海绵状病理改变为特征的致死性神经退行性疾 Tau蛋白磷酸化受蛋白激酶和蛋白磷酸酶调节,当
病,被认为是细胞内正常PrPc蛋白转化为PrPSc所致,二者处于平衡状态时tau蛋白的磷酸化水平正常,但当
二者活性失衡时可导致tau蛋白异常磷酸化。多种蛋白
包括人类的克雅氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease,CJD),
新型变异型克雅氏病(vCJD),杰茨曼一斯脱司勒.史茵激酶和蛋白磷酸酶参与了tau蛋白的异常磷酸化,其中
克综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker,GSS)和致
familial
死性家族性失眠症(fatal insomnia,FFI)以及动Cdk5与神经元纤维缠结共定位而且活性升高;GSK3
可使tau在疾病相关的位点磷酸化并且与过度磷酸化
物的牛海绵状脑病(bovinespongiform,BSE)和羊瘙痒
disease,AD)
症(scrapie)。阿尔茨海默病(Alzheimer’s
的病理学特征主要表现为细胞外老年斑的形成和细胞 酸化中起了至关重要的作用,GSK3活性升高可导致
内神经纤维缠结的形成。人类朊病毒病与AD在临床
症状和神经病理学特征上具有很多相似之处,都具有 在tau蛋白过度磷酸化中通过抑制GSK3的活性而起调
痴呆症状,其致病机理主要是异常蛋白沉积于脑组织 节作用。
的胞外空间,引起神经元死亡。GSS,一类家族性朊
病毒病是由于PrP基因(PRNP)上发生突变而引起的,
可以在连接朊病毒病和AD之间起到桥梁作用,因为
在一些GSS病人的脑组织中也有过度磷酸化tau蛋白的相对量。Westernblot结果表明总tau蛋白的含量升
的沉积。但AD是非传播性疾病,神经退行性过程长。
到目前为止,磷酸化tau蛋白的改变还没有在散发型 timePCR结果表明tan的两个异构体的转录水平升高。
CJD(sCJD)中报道,在仅有的一篇研究表明在vCJD此外,感染羊瘙痒因子263K和139A终末期的仓鼠脑组
脑组织中,prps,沉积的周围有磷酸化tau蛋白的聚集,
织中GSl(3B和B.mbuHn的表达和转录水平均降低。
且在vCJD的小鼠模型中也有类似的现象。此外,在
1材料与方法
感染BSE的转基因小鼠中也报道有异常过度磷酸化
tau的沉积。 1.1主要抗体和试剂
微管相关蛋白tau具有促进微管组装和稳定微管
的作用。Tau蛋白是单基因转录后经剪接而形成分子量 克隆抗体、IB-actin特异性单克隆抗体、辣根过氧化物
在45.66kDa的一类蛋白质,在人类脑组织中主要有六 酶标记的羊抗鼠和羊抗兔二抗均购自SantaCruz公
种异构体含有352—441个氨基酸。出现在AD脑组织中司;PrP特异性单克隆抗体3F4购自DaKo公司;
的神经原纤维缠结的主要成分是聚集的异常过度磷酸
化的tau蛋白。在这些磷酸化位点中具有致病意义的主 Kit
购自Perkin—Elmer公司。
要有Ser-202/Thr-205(AT8位点)。Ser-214和/或
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