核因子-KB信号途径与胰岛素抵抗关系的研究进展.pdfVIP

第2O卷 1期 天津医科大学学报 JournalofTianjinMedicalUniversity V01．20．No．1 2014年 1月 Jan，2014 77 文章编号 1006—8147(2014)01—0077—04 核因子一KB信号途径与胰岛素抵抗关系的研究进展 周晓磊，张 鹏 综述，尤胜义 审校 (天津医科大学总医院普通外科，天津300052) 关键词 核因子一KB；IKK激酶；核因子一KB抑制蛋白；胰岛素抵抗 中图分类号 R58 文献标志码 A 胰岛素抵抗是指胰岛素敏感组织如肝、骨骼肌、 的Ser残基发生磷酸化后 ，IKK一0【和 IKK—B从无活 脂肪等受胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用效能减 性状态转化为活性状态；而HLH和KD的相互作用 低的一种病理生理状态。胰岛素抵抗是肥胖、高血 起调节活性功能。IKK一 又称 NF—KB(essential 压 、血脂障碍、糖尿病和动脉粥样硬化的共同病理 modifier，NEMO)，由富含谷氨酸(glutamicacid，Glu) 生理改变。随着对胰岛素信号转导通路认识的深入， 的419个氨基酸残基组成，相对分子质量为48kD。 胰岛素抵抗的发生机制正逐步得以阐明。参与胰岛 虽然 IKK一^y没有KD结构域，但在3个亚基中有3 素信号转导的有胰岛素受体 (insulinreceptor，IR)、 个大的仅螺旋，是 IKK一0【和 IKK—B具有活性功能 受体后的信号转导通路及作用的效应蛋白[I_2】，任何 所必须的成分，也是连接IKKs与信号途径上游的 一 部分出现异常均可导致胰岛素抵抗的发生 。最 结构复合物。 近有研究表 明核因子一KB(nuclearfactor—KB，NF—KB) 1．2 IKKs的功能 在静息状态下 IKKs处于无活 信号途径，包括 IKK激酶复合物(inhibitkappaBki— 性状态，当细胞受到病原微生物 、应激、细胞因子、 nasecomplex，IKKs)、NF—KB抑制 蛋 白(inhibitor 氧 自由基等刺激时，引起细胞内一些上游激酶如 kappaB，IKB)和 NF—KB，该途径在胰岛素抵抗发生 NIK(NF—KBinducingkinase)等的活化，从而导致细 的分子机制中发挥重要作用。因此本文对NF—KB 胞 内IKKs的Ser残基磷酸化而活化。活化的IKKs 信号途径的结构、生物学功能以及与胰岛素抵抗关 能使 IKB氨基末端两个保守的Ser位点磷酸化阿。 系的研究进行综述。 IKB的Ser磷酸化导致其氨基端第21和22位赖氨 1 IKKs的结构和功能 酸残基通过泛素连接酶(ubiquitinligase，E3)复合物 1．1 IKKs的结构 IKKs属于Ser／Thr蛋白激酶超 SCF31一TRCP与泛素共价结合，泛素化使 IKB空间构 家族成员，主要由IKK一0、【IKK—B和 IKK一 3个亚 象发生变化 ，从而被ATP依赖性 26S蛋白酶体识别 单位组成，其中IKK一 和IKK一31为功能单位，IKK一 并降解 。IKB的降解导致NF—KB从p50／p65／IKB ^y为调节单位 ，对 IKK一仅和 IKK—p的活性进行调 异源三聚体中游离而活化，通过核孔复合物转位入 节。IKK—o【由745个氨基酸残基组成，IKK—B由756 核，与特定的KB序列结合引起相应靶基因的转录 个氨基酸残基组成，相对分子质量分别为85和87 激活9[1。IKK一仅和 IKK—B作为IKKs的两个功能单 kD，具有高度序列同源性和相似的结构域。两者均 位，尽管具有高度同源性，都能磷酸化 IKB，但是二 包含氨基末端Ser／Thr蛋白激酶催化结构域 (kinase 者的功能有所不同。国外有学者将 IKK—B的Ser177 domain，KD)，1个锌指结构域