急性髓系白血病FLT3基因突变的研究进展.pdfVIP

· 120 · 四川医学2010年 1月第31卷 (第 1期) ShuanMedicalJournal。2010，VoL31，No．1 急性髓系白血病 FLT3基 因突变的研究进展 周 箭 (成都市第三人民医院血液科，四川 成都 610031) 【关键词】 急性髓系白血病；FLT3基因；进展 【中围分类号】 R733．71 【文献标识码】 B 【文章编号】 1004-0501(2010J01-0120-04 近年来对急性髓细胞性白血病(AML)中FLT3突 巴细胞和NK细胞 中无表达。FLT3编码 的蛋 白对正 变及 FLT3抑制剂的研究十分广泛和深入。研究表 常人的组织和髓系、淋巴祖细胞增殖、分化起重要作 明，野生型 FLT3基因在 AML中普遍高表达 70％～ 用，在多潜能干细胞和免疫系统的发育中具有重要作 100％，FLT3突变存在于部分AML中(成人约 20％～ 用 。 30％)，FLT3基因突变已经被公认是AML中发生率最 2 FLT3突变及其生物学活性 高的一种基因改变。目前认为FLT3突变在 白血病 的 发生、预后判断、微小残留病变检测等方面具有重要意 目前已经发现了两种形式的FLT3突变，一种是 义。近来FLT3抑制剂治疗AML的研究很多，部分已 近膜结构域的 14、15外显子 内部串联重复 (internal 显示出可喜的疗效，但其真正运用于临床仍需加 以时 tandemduplication，ITD)；另一种是激酶结构域 (tyro- 日。 sinekinasedomain，TKD)的20外显子的点突变 (point mutation，PM)，多位于其活化环内，最常见是第835个 1 野生型 FLT3(wt-FLT3) 天门冬氨酸 (ASP835)残基的突变。两种突变均可造 人的FLT3基因定位于染色体 13q12，cDNA全长 成FLT3酪氨酸激酶的结构性活化。 100Kb，有24个外显子。已知下游的12个外显子编码 在生理状态下，FLT3的表达仅仅限于CD34的造 胞内区的前3个免疫球蛋 白。核苷酸序列分析显示， 血干细胞，其配体为FL，无配体存在时，近膜结构域 转录起始点位于上游61bp和57bp，其 5端非编码区 对FLT3二聚体形成和活化起抑制作用，当配体FL与 缺乏典型的rATA盒和 CAAT盒，而富含 GC序列，起 FLT3受体结合，后者发生二聚体化，使得激酶结构域 始点上游 109—114bp处存在一个与急性髓细胞 白血 的构象发生改变，酪氨酸残基磷酸化，RAS—GAP、PLC一 病(AML)转录因子共有的序列。 PI3K、STAT5和ERK1／2等底物蛋 白被激活，通过一 FLT3属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族 ，FLT3编码 系列细胞内信号传递，细胞增殖信号转导人细胞核，造 1000个氨基酸的蛋白质，其结构 由胞外区、跨膜区和 血干细胞发生增殖和活化 。 胞内区3部分组成 。胞 内区含有：一个近膜 (JM)结 已有证据表明，FLT3近膜区的内串联复制及活化 构、2个激酶区，中间被一个插入结构将酪氨酸激酶分 环点突变都导致了FLT3激酶的组成性激活及下游靶 割开，最后一个是C端终点结构。跨膜区有不连续的 分子的激活，包括 STAT5和 RAS／MAPK通路。 激酶作用的位点，胞内区为酪氨酸激酶催化区。JM结 3 FLT3突变与急性髓细胞白血病发病的关系 构含 ：结合序列(JM-B)、开