新型多肽毒素研究促进人疾病机理的解析.pdfVIP

第十届中国生物毒素学术研讨会 新型多肽毒素研究促进人疾病机理的解析 张勇，高茜，余国字，向阳，王严戒，陈忠明，曾琳．李文辉，韭垂【通迅佳耋) 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室，中国科学院昆明动物研究所，昆明， 云南650223，·—zh—am—zv—@—mail．ki—z．ac．cn,Tel：0871·5198515 脊椎动物三叶因子(trefoil 膜上皮中，与粘膜保护，损伤修复和肿瘤抑制密切相关。三叶因子缺陷小鼠丧失了粘膜修复 功能，即使很小的损伤，也将造成致命的结果。目前三叶因子研究的主要科学问题是三叶因 子的分子机制，尤其是鉴定其受体(NatRevMol 两大类。随着基因组学的发展，大量测序结果显示除眼睛以外，非晶状体betagam蕊状体 蛋白广泛表达于上皮组织中，包括皮肤，生殖道，分泌腺体等(Nat．Ge艇t2004。36，40)，但 对它们的功能和分子作用机制目前知之甚少。 利用两栖动物新型多肽毒素为分子探针，首先揭示两栖动物单链三叶因子Bm-TFF2具 有诱导细胞迁移和抑制细胞凋亡来促进粘膜创伤的修复的功能(BiochemRes Biophys 化血小板的特点(BiochemRes niophys 进行结构和功能关系研究表明Bm-TFF2的抗细胞凋亡活性和诱导细胞迁移活性需要不同的 三叶因子结构域组成(BiochemRes B卸hys 白偶联蛋白酶激活受体(Protease=ActivatedReceptorl，PARI)是Bm-TFF2作用的膜受体， 以此为线索，揭示人三叶因子2(hTFF2)通过作用于PAR4而诱导细胞迁移的细胞分子生 ahead 物学机$1](CellMolLifeSci2011，Epub 的基础上，我们对其可能的生理病理意义进行了研究。结果显示胃癌组织中两个基因mRNA 的表达都显著低于远癌部位组织(尸．(0．001)。结合临床病理资料提示PAR4在淋巴结转移 的胃癌患者中的表达低于无淋巴结转移的患者(尸O．05)，免疫组化结果也提示TFF2和PAR4 21 第十届中国生物毒素学术研讨会 生中下调而丧失功能，提示hTFF2与PAR4相互作用在胃粘膜修复中担任了重要的生理功 能。 我们首次从云南大蹼铃蟾(Bombina 20 死活性(LD50ug／kg)，离体心脏灌实验表明导致兔死亡的原因归结为内皮依赖的急性心力 衰竭。betagamma-CAT在极低浓度(25-50pM)下具有诱导上皮细胞迁移和伤口修复的作用。 分子作用机制研究结果表明betaganuna-CAT采用胞内转运，转录调节的途径而发挥作用。 One (PLoS2008，3，e1770；Toxicon2008，52，22；ToMcon 2008，52，285；Toxicon2008，52， 341)· 近年来，研究发现凋亡不仅可以发生在有核细胞，也可以发生在无核的血小板上(Cell 2007，128，l173)，但是其具体凋亡机制还很不清楚。而且目前发现的血小板凋亡诱导剂都是 血小板激动剂的高浓度效应。体内是否存在独立于血小板激动剂的血小板凋亡诱导因子，血 小板体内清除的分子生物学机制都是目前有待解决的问题．以betagamma-CAT为分子探针 研究发现，人的血小板存在激活独立的凋亡现象．包括caspase一3的激活，磷脂酰丝氨酸(PS) 外翻，线粒体膜电位( m)下降及促凋亡蛋白(Bax和Bak)的表达上调。然而，通过 察到betagamma-CAT引起的PS外翻和m下降是钙依赖的。这个新发现将为研究血小板 凋亡及体内清除机制提供一个新的方向，同时也为揭示脊椎动物的betagamma-晶状体蛋白 andHaPmostasis ahead 和三叶因子的功能提供了一个新的线索(Thrombosis