有机污染物非单调剂量-生物效应与定量构效关系研究.pdfVIP

有机污染物非单调剂量一生物效应及定量构效关系研究 张爱茜，高常安，韩朔睽+，王连生 (污染控制与资源化研究国家重点实验室。南京大学环境学院) 传统毒理学认为化合物对生物体的效应是由其在生物体内的剂量决定的，污染物对 生物体正常生理功能的影响存在一个阈值(即安全剂量)，响应值与污染物剂量线性相 关．然而。越来越多的实验证据对这一传统毒理学基本理论提出了挑战。近期研究表明， 一些有机污染物在低于安全剂量时仍能引起生物体的行为变化或其他的生物学效应，许 多具有内分泌干扰活性的化合物在相当宽的剂量范围内呈现出非单调的剂量响应关系， 具有复杂的生物学效应，对这部分化合物依据线性闽值模型进行生态风险评价必然会导 致极大的误差。如低剂量的己烯雌酚会促进小鼠前列腺增生，而在更高剂量时却导致前 列腺重量下降；双酚A、甲氧氯、DDT等化合物的毒理实验结果也具有倒U型的剂量 响应关系。在内分泌干扰物的毒理研究中这种非单调效应已成规律而非特例，如何处理 非单调剂量响应下的定量结构．活性关系研究目前面I临的巨大挑战之一。 已分别有研究者从神经内分泌反馈调节系统的变化、组织中相应受体表达水平的改 变、基因响应状况等方面初步阐述了引起部分环境内分泌干扰物剂量响应曲线发生转折 的原因。一般认为高低剂量效应作用机理不同是造成剂量响应关系非单调的根本原因。 体的扰动处于激素的调控活性范围之内。剂量上升能够通过正常的受体介导途径导致效 应增加，当浓度远高于生理活性浓度也就是传统的毒理学检测所用剂量时，受体结合出 现饱和，再大的剂量改变也检测不到激素导致的生理变化，而此时雌激素对增殖的抑制 作用也不是通过受体途径产生；即在研究的剂量范围内内分泌干扰物对细胞增殖的作用 机制发生了改变。综合近期对双酚A的毒理实验研究结果发现其生物学效应受多种机制 调节：在浓度低于1ppt时，双酚A激活与血浆中靶细胞有关的多种受体的作用。包括 雌激素受体；随着双酚A剂量升高，受不同受体亚型和辅酶及共抑制剂等的影响，与受 体相关的多种响应先后被激活或抑制；在更高浓度时(1ppb到lppm)，雄激素和甲状腺 素介导的响应也被抑制。双酚A在宽范围内的非单调剂量响应关系是各种效应综合的结 果。 基于这一认识，我们尝试采用分子对接的方法模拟了双酚A等多种酚类化合物(均 为可疑内分泌干扰物)和特征受体的选择性结台关系，将其剂量响应曲线(响应值采用 淋巴细胞的增殖率)分别和化合物与雌激素受体及芳香烃受体的结合自由能进行拟合． 在低剂量段(ppt级)时化合物与雌激素受体a亚型的结合自由能和响应值线性相关，而 在高剂量段(ppb级及以上)线性关系不显著．而将芳香烃受体与以上几种酚类化合物 的作用与雌激素受体明显不同：在低剂量段不具备线性关系，而剂量增大时相关系数先 增大，后又降低。据此推测内分泌干扰物的生理效应可能与相关受体的选择性有关。即 在低剂量时，这些酚类化合物主要和雌激素受体进行选择性结合而影响正常的生理功 能．而在剂量升高时，目标化合物可能同时还与芳香烃受体结合，而当剂量增大至一定 数值后，部分化合物表现出急性毒性机制．这与双酚A中不同剂量段不同受体介导的响 应先后被激活或抑制的结论是一致的，说明有机污染物在不同的剂量范围具有不同的作 用机制． 为更进一步建立能够准确模拟与预测有机污染物高低剂量效应作用机理差异的 QSAR模型，我们开展了多氯联苯鸡胚肝细胞生物活性非单调剂量一响应关系的结构． 活性关系研究。研究了多氯联苯(PCBs)与不同芳香烃受体同源蛋白的相互作用，并建 立了包含多种物理化学参数的结构描述符库，基于多元线性回归分析分别建立了高低剂 PCB主要通过芳烃受体介导发挥其对鸡胚肝细胞细胞色素P4501A正常生理功能的干扰 效应，而高剂量下PCB对鸡胚肝细胞产生急性毒性。究其可能的原因是处于低剂量的 PCB与特定受体结合作用起到主导地位；随剂量增加，细胞内的反馈调节作用使得 EROD趋势减缓；而在剂量升高到一定程度，表现出一定反应性急性毒性机制，从而对 鸡胚肝细胞的结构与功能产生损伤。 研究结果表明定量结构．活性相关(QSAR)在非单调剂量响应曲线的形成机理研究 中具有极其重要的作用，应充分发挥QSAR强大的分析模拟和预测功能，提出、与发展 与建立适用于宽剂量范围的QSAR方法。指导与促进非单调剂量响应关系的机制研究t 为准确预测有机污染物的生态风险提供科学依据。