头孢西丁合成工艺的改进.pdfVIP

2010年第 17卷第 4期 化工生产与技术 ChemicalProductionandTechnology ’25· 头孢西丁合成工艺的改进 王艳峰 吴 国颖 。 裴 文 p (1．浙江工业大学化学工程与材料 学院，杭 ’l,l310014；2．巨化集团公司技术中心，浙江 衢州 324004) 摘要 以头孢烷酸为起始原料 ，经过酰胺化 、甲氧基化 、去 乙酰化 、氨 甲氧酰化 4步反应得 到抗 生素药物 头孢 西丁。目标化合物经 IR和 H—NMR谱确证 。改进后 的工艺路 线操作 简 便 、节约生产成本 ，适合_T-业化的生产。 关键词 头孢西丁；头孢烷酸；次氯酸叔丁酯 ；固定化青霉素酰化酶 中图分类号TQ465．1 文献标识码 A DOI10．3969~．issn．1006—6829．2010．04．0008 头孢西丁 (cefoxitin)，化学名为 (6R，7S)～3一氨基 丁酯代替了Ⅳ_溴代丁二酰亚胺 (NBS)；在去乙酰化 甲酰基氧 甲基一7一甲氧基一8～氧代一7—2 (『2一吩噻基) 反应 中首次引入 了酰化酶代替有机溶剂 ，避免 了文 乙酰氨基1_5一硫杂一1一氮杂双环 [4．2．0]辛一2一烯一2一 献 8『1中采用低温条件和各种有机溶剂的使用 ；还对 甲酸 ，由美 国Merk公司研制 。1994年上市。头孢西 其 中的某些溶剂和操作进行 了较大的改进 ，避免 了 丁由链霉菌产生的 甲氧头孢菌素 C经半合成制得 传统工艺中贵金属催化剂的使用和需要硅胶纯化的 的一类新型抗生素。由于抑制细菌细胞壁合成而杀 步骤 。 灭细菌 ，且由于头孢西丁的结构特点 ，使其对细菌产 1 实验部分 生 的 一内酰胺酶具有很高的抵抗性 ，因而对卢一内 酰胺酶稳定的头孢西丁具有巨大的市场潜力 _3l。 1．1 仪器和药品 目前头孢西丁的合成路线主要有 3条 ： 仪器 ：RY一1熔点仪 (温度计未经校正)，Waters 11以头霉素 (cephamycinC)为原料 ，先对其羧酸 2487高效液相色谱仪 ，Paragon1000傅立 叶变换红 侧链上的氨基进行修饰 ，然后对其 四元环进行修饰。 外光谱仪 ，landa25型紫外可见光度计 ，PE341旋光 但是这一类反应都存在着工艺繁琐 、需要贵金属催 计 ．NicoletINOVA一500MHZ核磁共振仪 ，HP5989B 化剂等缺点 ．故一直没有满足工业化大生产的需求。 质谱仪。 21以头孢噻吩酸或钠盐为原料 ，先修饰 7一氨基 次氯酸叔丁酯为 自制 ，其他所用试剂为化学纯。 头孢烷酸 (7一ACA)的C3位上的侧链 ，然后修饰 C7 1．2 合成过程 位氨基侧链 ：以头孢噻吩酸或钠盐为原料 。先修饰 1．2．1 头孢噻吩的制备 7一ACA的C7位氨基侧链 。然后修饰 C3位上 的侧 将 100g (0．367mo1)头孢烷酸 ，95mL乙酸乙 链 。这种方法虽然原料价廉易得 ，但是反应过程 中需 酯 ．500mL蒸馏水加人到三 口反应瓶 中，升温 。缓慢 要使用到分子筛且反应步骤一般都较长 ，故也一直 加入 NaHCO，搅拌溶清 ；冷却 ，开始滴加 66．6g 没有能够工业化大生产。 (0．415mo1)2一噻吩乙酰氯 ，滴加时间控制在 3h，滴 3)以甲氧基头孢霉素 (7-MAC)为原料 ，先修饰 加完毕后加入少量 NaHCO3使其 pHi7，再加入适 7一MAC的C7位氨基侧链 。然后修饰 C3位上的侧 量 的EDTA、Na2S2O5、NaCI，冷却至 0℃，过滤 ，用 乙 链 。这类方法虽然合成步骤较简化 ，但是 7一MAC价 酸乙酯冲洗滤饼