高通量药物代谢与毒性筛选平台研究进展.pdfVIP

Central South 2008，Y01．6No．5 Pharmacy．October 中南药学2008年lo月第6卷第5期 高通量药物代谢与毒性筛选平台研究进展 关键词：药物代谢；高通量筛选 中图分类号：R914．2 文献标识码：B 文章编号：1672—2981(2008)05—0596—04 现代药物研发是一个多阶段的过程，需要多学科的参 如，谷胱lf肽导转移酶(GST)催化还原型谷胱甘肽与各种 与，包括基于疾病的药物作用靶点的发现、应用高通最技术 经I相代谢产生的亲电性代谢物发生结合反应，使活性代谢 对化合物和／或天然产物库进行筛选、对先导化合物的进行 产物灭活J一。因此，抑制GST的活性或耗竭体内谷胱甘肽 结构优化并进行体内外药物代谢动力学、毒理学以及生物利 町增强很多候选药物的毒性。另一个II相代谢酶的例子是 用度的研究，最后进入临床前研究和临床研究。 UDP一葡萄糖醛酸转移酶(U(汀)。该酶催化具有羧酸基团 在过去几十年里，随着组合化学oJ、生物信息学-2|、基的药物或其代谢产物与D葡萄糖醛酸发生结合反应∞j。尽 因组学[3]以及蛋白组学H一的迅猛发展，新化学实体(NCEs)管与葡萄糖醛酸结合是药物解毒和消除的主要途径，也有报 及新的药物靶点的数目也迅速增长。然而，有约40％的候 道发现，某些药物与葡萄糖醛酸结合后可生成毒性更大的结 选药物因无法预料的毒性而临床前和／或临床研究阶段被淘 合物并产生严重的肝毒性，例如非甾体类解热镇痛抗炎药 汰∞]。如果在药物研发的早期阶段对药物的毒性进行有效的 (NSAIDs)苯。恶洛芬和溴芬酸J…。 筛查，并对候选化合物的生物活性和毒性进行综合考虑，在 2高通量生物转化分析评价药物的代谢 新药开发的早期阶段淘汰可能具有安全性问题的先导化合 制药工业目前通常采用可进行液体分配及机械臂处理的 物，可望提高新药开发的效率，降低新药开发的成本。遗憾 96孔和384孔微量板进行高通量筛选。然而，绝大部分高 的是，目前还缺乏可用于在新药研发的早期阶段对候选化合 通量筛选(HTS)技术通过生物化学或细胞学筛选，对系 物的毒性进行评价，以及可充分模拟药物在人体内的代谢并 列化合物的生物活性进行测试。与大规模技术相比较， 对候选药物的毒性进行研究的具有一定通量的技术[6]。 HTS技术的优势包括：供分析的药物化合物及生物靶标的 1药物代谢酶与药物代谢 用量极少，样品处理的自动化平行操作，能够进行多组分筛 在人体尤其是肝脏含有多种氧化酶和结合酶，这些酶可 选及应用多重检测模式[1“。但HTS在药物毒性筛选中应用 代谢许多化合物包括大多数临床上常用的药物。其中细胞色 不广泛。 素P450酶系(CYP450s)在药物的代谢中起最重要的作用， 2．1高通量方法用于鉴别CYP450酶的抑制剂 催化药物的氧化、还原和水解等I相反应178j，11相代谢酶由于药物代谢酶在药物I、Ⅱ相代澍中的关键作用，生 系主要催化I相代谢的产物发生结合反应(如与葡萄糖醛 物代谢的高通量分析可能在开发用于进行新药早期毒理研究 酸、硫酸、氨基酸和谷胱甘肽等结合或乙酰化)，形成易排 的新技术中起重要的作用f14’1 5|。一个典型的例子是迅速鉴 泄的极性化合物一]。因此，rr解这些药物代谢酶在药物代湔 别CYP450的抑制剂。从而可确定可能受其影响的药物或代 中的作用是药物毒理学研究的重要研究领域。 谢产物的范围，并用于预测临床上的药物一药物相互作 CYP450s是至今所知的最重要的药物代谢酶，其在药用f16．17]。目前大多数CYP450酶抑制研