肾小管上皮间充质转变及其逆转的机制研究进展.pdfVIP

肾，j＼管上皮间充质转变及其逆转的机制研究进展 东南大学肾脏病研究所／附属中大医院肾科刘必成 肾小管间质纤维化(TIF)是各种不同病因的慢性肾脏疾病进展到终末期。肾衰(End Stage Renal Disease，ESRD)时共同的病理改变。研究表明，TIF在肾脏疾病转归中起主导作用， 其病变程度与慢性肾病的预后密切相关。近年大量实验表明肾小管上皮细胞发生上皮间充质 机制对11F防治策略将会产生重要的启发。本文主要就EMT及其逆转的机制作一综述。 一、EMT的定义 Strutz等克隆了啮齿类动物肾脏成纤维细胞特异蛋白1(fibroblast specificprotein—l，FSPl)， 且在纤维化的肾小管上皮细胞中发现这些蛋白的表达，首先提出了转分化学说。EMT是指成 熟的上皮细胞失去其上皮表型，而获得未成熟的间充质表型的过程。发育生物学的研究早已 阐明，在胚胎三胚层结构的形成中，上皮母细胞(epiblasts)正是通过EMTI拘方式形成中胚层 的原始间充质细胞。随后，中胚层的间充质细胞通过“间充质细胞向上皮细胞转变 transition，MET)”的方式产生次级上皮细胞(secondary (mesenchymal—epithelial epithelium)， 而次级上皮细胞再次通过EMT的方式形成中胚层和内胚层其他结构的细胞。由于成人肾脏大 部分的肾小管发育除了集合管外都来源于间充质向上皮细胞转分化的后肾间充质。因此肾脏 EMT可能代表肾小管上皮细胞转化为起源于胚胎期的间充质表型的胚胎发育逆过程。分化发 育成熟的上皮细胞在炎症、创伤等因素的作用下，又可以通过EM研2生间质纤维母细胞，参 与组织纤维化的形成。而上皮组织来源的肿瘤细胞也是通过EMT实现肿瘤细胞在体内的转移。 二、EMT与肾脏纤维化 慢性肾脏疾病后期的病理特征是以进行性实质细胞减少和细胞外基质(ExtraceUular matrix，ECM)沉积为特点的肾脏组织纤维化，进而导致肾功能进行性下降。其中肾间质损伤 的程度是肾功能恶化的主要决定因素。无论原发疾病如何，在肾间质纤维化发生发展过程中， Ⅱ平滑肌肌动蛋白(a-smoothmuscle 条件下肾间质中ECM过度沉积的主要细胞。肌成纤维细胞(MFB)的来源可能有①间质固有 成纤维细胞；②骨髓源性干细胞；③循环纤维细胞；④EMT。其中EMT是肾脏纤维化中MFB 的主要来源。lO年前，Strutz等在抗小管基底膜疾病的小鼠模型中发现小管上皮细胞表达成纤 维细胞特异蛋白1(FSPl)，因此推沏UEMT可能是肾脏纤维化形成中一个重耍步骤。后来，L∞ 等在5／6肾大部分切除大鼠模型的分析为EMT的存在提供了形态学和表型转化的证据，切除后 124 三周，当肾脏纤维化尚不明显时，肾小管上皮细胞即表达a--SMA和肌动蛋白，而且随着疾病 进展小管上皮细胞失去极性，细胞延长、变形，并且通过受损的小管基底膜进入小管周围间 ureteral obstruction，UUO)中，有大量 质。Yang等发现，在单侧输尿管梗阻模型(unilateral 细胞共同表达a．SMA和小管标志蛋白，提示的确在纤维化形成过程中有小管和间充质转变的 存在。目前许多实验模型如抗GBM肾炎、糖尿病l肾病、肾毒血清性肾炎中均发现存在EMT。 不仅如此，在人类慢性肾病中。Rastaldi等报道在136例患有不同肾脏疾病的穿刺标本中，不管 其病理诊断如何均发现EMT不同程度的存在，而且发生EMT的肾小管上皮细胞数量与血清肌 酐水平及间质损伤程度密切相关。1wano等最近更有力的提示，在梗阻性损伤模型中，用特异 性绿色荧光蛋白(GFP)标记成纤维细胞，近端肾小管上皮细胞进行LAC—Z标记，发现在肾纤 维化过程中肾间质14％～15％成纤维细胞来源于骨髓，36％来源于肾小管局部EMT，其余来源 于成纤维细胞的增殖，因其它节段小管也可能通过EMT产生成纤维