泛素连接酶 E3 Nedd4结构域家族对成骨细胞增殖成熟分化的调节.pdfVIP

广东医学 2015年2月 第36卷第3期 GuangdongMedicalJournalFeb．2015，Vo1．36，No．3 · 475 · 泛素连接酶 E3Nedd4结构域家族对成骨细胞增殖 成熟分化的调节冰 蒋笑，张还添，查振刚 暨南大学附属第一医院骨关节外科(广州510630) 泛素蛋白酶体系统所介导的泛素化修饰在蛋白质的定 因其广泛分布于各类细胞而得名。泛素共价结合于底物蛋 位、代谢、调节和降解中都起着十分重要的作用，可以说泛素 白质的赖氨酸残基，被泛素标记的蛋 白质将被特异性地识别 蛋 白酶体降解系统是调控蛋 白质动态平衡一个必不可少的 并迅速降解。国内外对于蛋 白质降解的经典过程研究的已 过程…。这一系统 中，泛素连接酶 E3作为关键酶 ，负责确 经较为成熟，目前已经得知，泛素化过程是一个三酶级联反 定蛋 白质泛素化的特异性，识别靶蛋 白底物，并引发蛋 白酶 应，需要3种酶的参与：泛素激活酶E1、泛素结合酶E2和泛 体降解蛋 白质。所 以，E3泛素连接酶是整个泛素化修饰过 素连接酶E3。首先，在ATP供能的情况下泛素激活酶E1激 程的关键 因子。在骨骼系统中，成骨细胞作为骨形成的主要 活泛素，然后将其转移到泛素结合酶E2上。泛素结合酶E2 功能细胞，其增殖、分化、成熟等各个阶段受到各种细胞 因 在泛素连接酶 E3的催化下，将泛素分子转移到靶 蛋白上。 子、转录因子和信号通路的调控。神经前体细胞表达发育调 泛素连接酶 E3识别特定的需要被泛素化 的靶蛋 白，被标记 控样蛋白4(Nedd4)是泛素连接酶E3中具有E6同源相关蛋 的蛋白质 (靶蛋白)继而能够在蛋 白酶体 中被降解。其中泛 白羧基端结构域 (HECT结构域)家族 的重要组成部分 J。 素连接酶E3起到了关键性作用，正是由于泛素连接酶E3确 此家族的多个成员能够通过泛素化作用调控与成骨细胞增 定需要被降解的特异性底物，底物蛋白才会被标记并且被蛋 殖分化凋亡相关的信号通路 ，如转化生长 因子 一B(TGF— 白酶体或溶酶体降解。-4J。当然，被泛素化修饰的靶蛋 白 B)和骨形态发生蛋 白(BMP)、磷酸化的促分裂原活化蛋 白 并不一定被泛素化降解，泛素化修饰也可以控制其他生物过 激酶 2(MEKK2)等经典通路。所以，泛素蛋 白酶体系统也与 程 ，包括 DNA修复、内吞作用、自噬、转录、免疫和炎症 』。 成骨细胞的周期、增殖、凋亡、分化等活动密切相关。泛素化 泛素连接酶E3之所 以能够特异性识别底物，是 因为它 酶尤其是Nedd4泛素连接酶E3家族在其中的作用机制如能 是一类具有多种结构域的连接酶。从 目前的研究可以得知， 被阐明，对解释多种骨科疾病如骨质疏松的发生机制 以及治 泛素连接酶E3主要包括HECT结构域家族、RING结构域 家 疗靶点有重要意义。近年来，除了经典通路 的调节以外，对 族和U—box结构域家族组等。而Nedd4就是 HECT结构域 Nedd4家族的研究也有了很 多新的突破。本文就近年来关 家族的其 中一类，即C2一ww —HECT结构域家族。此结构 于泛索连接酶E3Nedd4家族调控成骨细胞增殖、分化、凋亡 域家族E3酶的N端含有c2结构域，包涵 130个氨基酸；中 过程的最新研究进展综述如下。 间为ww 结构域 ，约有40个氨基酸，wW 结构能与靶蛋白相 1 泛素和 Nedd4泛素连接酶E3 结合 ，见图1。Nedd4家族是 目前研 究最多且较为清楚的一 类 E3酶 [一 泛素是一个由76个氨基酸组成的高度保 守的多肽链 ， WW 1 WW2 WW3 WW4 HECT 图 1 Nedd4结构域家族泛素连接酶 E3结构域示意图 目前所知 ，人类Nedd4E3酶有 9个成员。每