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血流动力学对主动脉瓣钙化的影响 　　退行性主动瓣疾病(degenerative aortic valve disease，DAVD)是老年退行性心脏瓣膜病的最常见类型，表现为瓣膜弹性减低、瓣膜增厚及钙化斑块形成引起瓣膜关闭不全甚至狭窄。其发病率呈增长趋势，已成为老年人心力衰竭、心律失常、晕厥及猝死的主要原因之一[1]。 　　病理学研究显示:早期DAVD的病变机制与动脉粥样硬化相类似，即主动脉瓣叶表面的内皮细胞层遭到破坏之后，淋巴细胞和巨噬细胞等炎性细胞浸润，导致瓣膜内脂质的沉积及炎性细胞因子释放，造成瓣膜间质细胞增生、活化和细胞外基质的重构，导致瓣膜钙化受损[2]，长期的瓣膜受损可引起主动脉瓣的关闭不全和狭窄。而主动脉瓣狭窄易引起局部血流速度的增加形成湍流，这种血流的紊乱又可加重该疾病发展。近年来研究表明，主动脉瓣及其支架长期受血流冲击、磨损、机械力作用是促进其钙化的重要因素。因此了解血流动力学对主动脉瓣的影响能使我们更好的理解退行性主动脉瓣疾病的发展，并对如何干预其过程提供更多依据。 　　1主动脉瓣的结构及功能 　　主动脉瓣由三个半月瓣（左冠瓣、右冠瓣、无冠瓣）构成，相邻瓣膜基底部的两端互相交织处, 形成主动脉瓣联合。主动脉瓣环位于主动脉瓣的基底部的附着处, 由三个弧形环连接而成。瓣膜相对的动脉壁向外膨出, 瓣膜与动脉壁之间的空腔称主动脉窦。每个主动脉瓣叶包含了三层结构，从主动脉方向往心室方向依次被命名为纤维层，松质层和心室层。纤维层主要由环向排列的胶原蛋白纤维束组成，使瓣叶最外层呈波纹状，在心脏舒张时能得到最大的舒展；松质层主要成分为氨基葡聚糖，这种成分可以吸收水分，对瓣叶运动产生的冲击力起到了很好的缓冲作用。心室层主要由径向排列的弹性蛋白纤维组成，使瓣叶能重复地开启关闭，同时也为纤维层提供反冲张力，使纤维层在伸展后能恢复波纹形状[3]。 　　主动脉瓣瓣叶细胞成分有两种：内皮细胞和间质细胞。内皮细胞位于瓣叶表面，环向排列并垂直于血流方向，可合成ET-1和NO等血管活性物质。间质细胞是瓣膜的主要细胞，对瓣膜的正常功能和瓣膜病的发生、发展起着重要作用，可以合成胶原蛋白、葡聚糖和弹性蛋白三种细胞外基质。间质细胞有三种表型：平滑肌细胞型、成肌纤维细胞型和成纤维细胞型。间质细胞表型的变化受到其周围血流动力学的影响。正常瓣膜间质细胞呈梭形，表达波形蛋白和少量的α-平滑肌肌动蛋白，不表达成骨标志物碱性磷酸酶。瓣叶的力学性能主要由弹性蛋白纤维和胶原蛋白纤维表现，通过两者协调的生物机械运动，使瓣叶在其运动循环周期内得到最大的形变。瓣叶开启时，弹性蛋白纤维被拉伸，胶原蛋白纤维处于被压缩状态；瓣叶闭合时，胶原蛋白伸展，应力负荷从弹性蛋白纤维转移到胶原蛋白纤维[4]。 　　2主动脉的血流动力学 　　主动脉瓣是位于左心室和主动脉之间的半月瓣，它调整着左心室与主动脉之间的血液的单向流动，同时最大限度地提高流量和减少流动的阻力。在健康个体中，血液通过主动脉瓣的流速峰值可达1.35m/s[5]。收缩末期瓣膜关闭伴有很少的血流通过主动脉瓣返流回左心室。在收缩期，血流在主动脉窦里形成涡流，涡流的形成使主动脉瓣得到一个有效的快速关闭。主动脉瓣经历的力学环境比较复杂，包括血流剪切应力、压力、拉伸力和弯曲力。这些力学变化引起了大量的生物反应，包括基因的表达，蛋白质的活化和瓣膜间质细胞表型的变化，从而调节着主动脉瓣的组织结构。 　　2.1流体剪切力的影响血流剪切力是指血液作用于单位面积血管内壁产生的摩擦力,其大小与管壁的顺应性、管径、流速和黏滞度相关。管径越大，流速越低，剪切力越小, 反之则相反。主动脉瓣上的剪切力取决于血液经过瓣膜时的血流状况以及瓣叶的循环运动。心室收缩时血液流经主动脉瓣叶心室面，此时剪切力作用于心室层面，心室舒张期，血液汇聚于主动脉窦，剪切力作用于瓣叶的纤维层面。剪切力由内皮细胞感知，并将此信号传递到细胞外基质及间质细胞，不同的剪切力模式可引起内皮细胞不同的反应[6]。瓣叶不同层面的剪切力大小和性质有很大的差别。Yap等[7]通过使用激光多普勒流速计对主动脉瓣的纤维层和心室层进行剪切力测定发现，瓣膜纤维层所受剪切力水平远远低于心室层面，其本质为震荡剪切力，瓣叶心室层面所受剪切力为高水平层切力。由于纤维层与心室层所受剪切力的性质和大小不同，从而影响了这两层间细胞基因表达的不同[8]，瓣叶纤维层面的保护性标志物如骨保护素、甲状旁腺素、C型利钠肽、骨形态形成蛋白拮抗剂等的表达相对较少，因此主动脉瓣的纤维层更易发生病变。研究表明，当剪切力变化时，瓣叶纤维层炎症标志物如：血管细胞粘附分子-1、细胞间粘附分子、转化生子因子-β1、BMP-2的表达比心室层明显上升[9]。这些标志物在瓣叶纤维层的特定表达表明了瓣膜的钙化往往优先发生于瓣叶的纤维层