类风湿关节炎滑膜细胞酪氨酸激酶信号传导系统.pdfVIP

医学生 类风湿关节炎滑膜细胞酪氨酸激酶信号传导系统 文字表述：关键词： 类风湿关节炎(RA) 酪氨酸激酶(TK) 信号传导 　　多细胞生物中，细胞的生长分裂受到相邻组织甚至生物整体的调节控制。细胞怎样将外界刺激信 号传递到细胞核内，一直是人们十分关心并不断探索的问题．生长因子则是实现这种调节的生物信号 之一，其受体则是把信号介导到细胞内，引起细胞内酪氨酸激酶磷酸化，使信号向下游传导，调控核 内相关基因的开放或关闭，最终导致DNA合成和细胞分裂的关键成分。另外，许多癌基因蛋白是生长 因子或其受体或细胞内重要激酶的类似物，以某种方式干扰和破坏了细胞的正常分裂信号通路，引起 信号的持续传导，细胞出现过度增生，以致癌变。 　　1　类风湿关节炎的类肿瘤样特征与酪氨酸激酶的相关性 　　类风湿关节炎(RA)典型的病理特征为炎症滑膜增生、单核细胞浸润和新生血管形成。生长特性类 似于局限性侵袭性生长的肿瘤，不表现为接触抑制，侵蚀邻近关节软骨和骨组织。滑膜细胞核大，苍 白，核仁明显，体外培养能够在无锚依赖条件下生长，形成细胞集落；长期培养失去这些特性，但加 入特异外源性的细胞因子又可恢复〔1〕。说明类风湿关节炎的发生与滑膜以自分泌和/或旁分泌的方 式产生大量的细胞因子是密切相关的。IL-1或TNF-α刺激滑膜细胞分泌大量的胶原酶和前列腺 用IL-1或TNF-α刺激时不出现〔2〕。 　　RA滑膜细胞的过度增殖被认为是癌基因过度表达和/或抗癌基因表达低下。细胞癌基因产物是上 述生长因子和受体的类似物，多类癌基因产物作用于细胞信号传导的不同途径，导致持续的信号传导 动子，调节相关基因的转录等〔3〕。 　　许多生长因子受体本身具有酪氨酸激酶活性，如血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、表皮生长因 激因子(CFSR)等〔3～6〕。酪氨酸激酶活性可能是生长因子受体的基本属性，其激活是生长因子 、v-kit等与受体酪氨酸激酶结构有相似之处，引起转染细胞过度的信号传导，这只是肿瘤发生的一 个方面，主要的是肿瘤细胞以自分泌的方式产生过量的配体及过度表达酪氨酸激酶受体〔4〕。同 样RA滑膜中存在过量的细胞因子和与其有同源性的癌基因产物，其发生可能与肿瘤有许多相似之处 〔3，7，8〕。现在生长因子受体酪氨酸激酶引起了人们广泛的兴趣，通过对受体酪氨酸激酶的研究 将有利于阐明RA的发病机制。 　　2　酪氨酸激酶的结构、分类及功能 蛋白质酪氨酸残基磷酸化。至目前为止，至少有50个以上的受体酪氨酸激酶(RTK)得到鉴定，它们分 属于13个不同的受体家族。为了理解RTK怎样调节细胞内的信号传导，我们需要首先了解其结构及其 是如何发挥功能的。 　　所有的RTK均含有一个糖基化的细胞外配体结合区，一个穿膜区和保守的胞内活性区〔3～5〕。 　　2.1　胞外区由500～850个氨基酸组成亲水性的配体结合区，糖基化位点大都在此区。 并不保守；单跨膜区域使RTK明显不同于七跨膜受体，如β-肾上腺素能受体等。酪氨酸激酶的单跨膜 区在信号传导中没有直接的作用。 包括胞内分子的一系列变构激活和与蛋白底物及调节因子如蛋白激酶C(PKC)的相互作用。 的苏氨酸(Thr654)是PKC的磷酸化位点，对信号传导有调节作用。 点。完整的激酶区是RTK介导信号传导所必需的。 型的RTK种亦不相同。该区富含分子量小的氨基酸，构成亲水性强的多肽链，赋予羧基末端极大的柔 韧性。此区酪氨酸激酶的磷酸化可能对激酶区的活性有上调或下调作用。该区有EGF(酪氨酸1068 ，1148和1173)及IR(酪氨酸1316，1332)的自身磷酸化位点。 　　RTK分为4种类型：Ⅰ型的显著特征为胞外区具有富含半胱氨酸的两个重复序列。包括EGFR 单位含一富含半胱氨酸的重复序列，构成配体结合区；β亚单位穿膜后与酪氨酸激酶区相连。包括IR 、IGFR。Ⅰ、Ⅱ型富含半胱氨酸的重复序列构成坚固的能抵抗蛋白酶消化的构型。Ⅲ型没有胞外区富 它们可能是源于同一受体结构不断进化的结果，从而提示它们在信号传导途径及调节机制方面有共同 之处，但它们引起的最终细胞生物效应各不相同。 　　3　酪氨酸激酶的信号传导途径〔3～9〕 究表明，作为RTK的靶蛋白及参与受体后信息传导的细胞内蛋白，尽管功能各异，但几乎都具有1～2 互识别及结合作用。未与配体结合的受体在膜上多以无活性的单体形式存在，生长因子与其结合后， 可诱导受体膜外区的构象改变，形成活性受体二聚体，并使细胞内的酶活性区激活，该酶激活的确切 机制还不清楚，受体的二聚体化被认为是先决条件。激活的RTK先使受体自身的Tyr磷酸化，导致该酶 活性进一步增强，继而催化其靶蛋白