各类痴呆发病机制研究中值得注意的一些问题.pdf

中华脑科疾病与康复杂志(电子版)2o13年 1O月第3卷第5期 ChinJBrainDisPe_habil(ElectronicEdition)．October2013。Vd．3．No．5 · 专 家 笔 谈 · 各类痴呆发病机制研究中值得注意的一些问题 柏华 痴呆既是一组症状也是一种临床综合征，以痴 的局限性，甚至毫无价值 J。比如早期有学者用某 呆作为主要 临床表现 的疾病有阿尔茨海默病 些氧化剂处理某些神经胶质类细胞来获得细胞氧 (AlzheimerSdisease，AD)、血 管性痴呆 (vascu]ar 化变性模型，后来被证实与AD发病的真实状况相 dementia，VD)、路 易体痴 呆 (dementiawithLewy 差甚远；因为细胞氧化变性模型可以广泛类比如卒 bodies，DLB)、额颞叶痴呆 (frontotemporaldementia， 中、神经变性、脑损伤等多种相关疾病，特异性不 FTD)、帕金森病痴呆等。针对痴呆发生机制的研 强，但普遍性较好0。目前比较经典的类似于AD 究，特别是针对AD发病机制的研究是一个非常重 发病的老年性痴呆模型有：B淀粉样蛋白模型、鹅膏 大的课题，因为一方面AD的发病率正逐年上升、弓1 蕈氨酸损伤模型、铝诱导模型、穹隆海马伞损害模 起社会各种负担越来越重，另一方面人类智力的良 型、奥卡得克酸损伤模型、D．半乳糖损害模型、免疫 好开发与益寿延年梦想的实现均与痴呆发生机制 毒素 192一IgG．SAP损害模型等。用这些动物模型研 的阐明息患相关。以探索痴呆发生机制为主题的 究AD的发病机制已经比较接近人类AD发病的真 研究论文通常能发表在影响因子较高的学术期刊 实状况 ；如果从这些老年性痴呆动物模型中取出 上，这方面的研究每年都有许多令人激动的新信 神经细胞或者神经胶质细胞在体外进行培养观察， 息…，同时也有一些在研究中值得注意的问题。 也能够部分地模拟AD的发病过程或呈现部分的发 一 、 关于AD发病机制的研究 病层面，获得一些有价值的信息。最近发现Is]AD AD是老年人痴呆的最常见类型，早期AD患者 患者 的髓系细胞 2中表达触发受体 (triggering 多数在神经内科诊治，中晚期AD患者通常收入精 receptorexpressedonmyeloidcells2，TREM2)的基因 神科治疗。曾经试图解释AD发病机制的学说有：B 可以发生变异。TREM2是一种跨膜糖蛋白，由胞外 淀粉样蛋 白瀑布学说、Tau蛋 白学说、神经血管学 免疫球蛋白样结构域、跨膜结构域和胞质部分组 说、细胞周期调节障碍学说、兴奋性氨基酸毒性学 成，其中胞质部分与DAP12结合，起到信号转导功 说、中枢胆碱能损伤学说、线粒体功能障碍学说 能；TREM2在大脑中起到了抗炎作用，减弱TREM2 等L2J，上述学说都有一定正确性，但均不全面。实 的活性可能会因增多的炎症反应而导致大脑损伤。 际上神经元凋亡在AD发病中的特殊变化过程可能 这项 研 究结 果 显 示：一 种 罕 见 的错 义 突 变 是问题的本质所在。DiFede等 研究发现：在淀粉 (rT)发生在TREM2基因上，这个突变与 样蛋 白的沉积中，一种淀粉样前体蛋 白(~-amyloid 冰岛患者的AD患病风险关系密切。TREM2的正 precursorprotein，APP)基因的隐性突变表现出显性 常功能是小胶质细胞在淀粉样蛋 白斑行使吞噬功 负效应作用。Nikolaev等 研究发现APP和死亡受 能的关键；如果它的功能受损，则对有害物质的清