含大环多胺的两亲性小分子的设计合成及与DNA的相互作用.pdfVIP

V01．32 ’高等学校化学学报 No．4 CHEMICAL OFCHINESEUNIVERSIrrIES 874～878 2011年4月 JOURNAL 含大环多胺的两亲性小分子的设计 合成及与DNA的相互作用 马丽芳，黄清东，张骥，吴 江，余孝其 (匹tJ,I大学化学学院，绿色化学与技术教育部重点实验室，成都610064) 摘要设计合成了2个含大环多胺亲水基团和甾体亲脂结构的两亲性小分子化合物，其结构经核磁共振谱、 红外光谱和高分辨质谱确证．凝胶电泳实验结果表明，此类化合物与Sn．甘油．1，2-二油酰．3．磷酰乙醇胺 (DOPE)形成的阳离子脂质体对DNA有很强的包裹能力．两种脂质体M。和M：分别在N／P摩尔比为7和5 时即可完全包裹质粒DNA．另外，此类脂质体与DNA形成的复合物的粒径为160—220nm，Zeta电位为 20～40 mV．结果表明，此类脂质体具备了作为非病毒基因载体的潜在性，可为设计阳离子脂质提供新思路． 关键词大环多胺；合成；阳离子脂质；基因载体 中图分类号0629 文献标识码A 文章编号025l-0790(2011)04-0874-05 基因治疗(C,ene therapy)是一种将外源性遗传物质导入目的器官、组织或细胞，并显示出相应的生 物学效应，从而达到防治疾病目的的技术和方法．基因治疗不仅适用于单基因缺陷的遗传性疾病，同 样适用于恶性肿瘤、心脑血管疾病、自身免疫疾病和神经内分泌系统疾病等多基因疾病以及艾滋病等 重大传染性疾病的防治¨’2J．然而，基因治疗要作为一种常规的治疗方法被使用，还有很多问题需要解 决，最重要的就是寻找高效、低毒的转基因载体旧J．迄今，基因载体可以分为病毒载体和非病毒载体 两大类HJ．病毒载体是研究最早的转基因载体，它具有细胞穿透力强和转染效率高的优点，但由于存 在毒性、免疫原性及严重的安全性等问题，限制了其大规模生产和在临床治疗中的应用J．与病毒载 体相比，非病毒载体具有低毒、低免疫反应、外源基因整合机率低、无基因插入片段大小限制及使用 简单、制备方便、保存容易等优点∞J． 阳离子脂质体是一类非常重要的非病毒载体，因其具有易于合成表征、结构明确、重复性好、可 生物降解、成本低廉及便于结构修饰等特点而被广泛研究¨1．自1987年Feigner等哺1首次将脂质体用 作基因转染载体以来，已经设计合成了多种脂质体，但这些脂质体都还不能满足临床应用的要求．因 此需要继续设计合成新的阳离子脂质及寻找高效低毒的阳离子脂质基因载体． Fujiwara等[91研究了含有多个胺类和胆固醇的阳离子脂质体．含有多个氮原子的聚胺类化合物由 于具有多个能与DNA作用的位点，其与DNA的结合能力较单一氮原子的单电荷阳离子脂质体强．但 长链的多胺可能由于具有折叠效应而影响到其与DNA的结合，而环状和树枝状的多胺则可克服产生 折叠效应的缺点．Huang等¨则将含有双胆固醇的小分子化合物制备成脂质体用作药物载体，结果发 现，含有双胆固醇的脂质体具有较好的载药性．孔德领等¨¨亦将胆固醇用于低分子量聚乙烯亚胺 性能．我们[121合成了一系列含有大环多胺和咪唑锚盐的化合物，发现含有大环多胺和咪唑锚盐的配体 及其锌配合物在一定的N／P比(摩尔比)时对DNA都有很强的包裹浓缩能力．在此基础上，设计了含 有大环多胺和咪唑锚盐的阳离子脂质¨3|，在无中性脂质存在下形成的阳离子脂质体能有效紧缩 收稿日期：2010-06-02． 基金项目：国家自然科学基金(批准号20725206资助． 联系人简介：吴江，男，博士，教授，主要从事化学生物学方面的研究．E—mail：wujiang@∞u．edu．CR 余孝其，男，博士，教授，博士生导师，主要从事与核酸相关的化学生物学及绿色有机合成化学方面的研究 E·mail：xqyu@ff01．com 万方数据 No．4 马丽芳等：含大环多胺的两亲性小分子的设计合成及与DNA的相互作用 的细胞毒性较大而转染效率较低．此外，还发现一些线状和网状的大环多胺聚合物对DNA也具有很