基于Chlamydocin骨架设计合成环肽类HDACi及其抗肿瘤活性有机化学.pdfVIP

2011 年第 31 卷 有 机 化 学 Vol. 31, 2011 第 3 期, 312～316 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 3, 312～316 ·研究论文· 基于 Chlamydocin 骨架设计合成环肽类 HDACi 及其抗肿瘤活性 *,a,b a a a b 李晓晖 黄大卫 孙 蕾 修志龙 西野宪和 (a 大连理工大学生命科学与技术学院 大连 116024) (b 日本九州工业大学大学院生命体工学研究科 北九州 808-0196) 摘要 组蛋白去乙酰化酶(HDACs)通过催化各种底物蛋白包括组蛋白、转录因子、α-微管蛋白和核输入蛋白等的 ε-赖 氨酸残基乙酰化侧链的去乙酰化来影响细胞功能, 抑制 HDAC 活性可以治疗表观遗传异常引起的癌症和其他慢性疾 病. 以 HDAC 抑制剂(HDACi) Chlamydocin 为骨架设计合成一类新型抑制剂, 将 HDACi 的结合区设计为二硫键结构、 在环肽中苯丙氨酸的苯环不同位点引入甲基, 合成 4 种不同序列的环肽类 HDACi. 考察 HDACi 体外抗肿瘤细胞 (MCF-7, Hela 和 7721)活性, 结果表明 HDACi 对三种肿瘤细胞系均显示良好的生长抑制作用, 细胞形态都发生明显变 化, 其中对 Hela 细胞的毒性最高, IC50 达到 0.1 µmol/L. 关键词 组蛋白去乙酰化酶(HDACs); 组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi); 环肽; 抗肿瘤细胞活性 Design, Synthesis and Antitumor Activity of Cyclic Tetrapeptide HDACi Based on Chlamydocin Li, Xiaohui*,a,b Huang, Daweia Sun, Leia Xiu, Zhilonga Norikazu, Nishinob a ( School of Life Science and Biotechnology, Dalian University of Technology, Dalian 116024) (b Graduate School of Life Science and Systems Engineering, Kyushu Institute of Technology, Kitakyushu 808-0196) Abstract Histone deacetylases (HDACs) profoundly affect cellular function by catalyzing removal of acetyl groups from N-acetylated lysine residues of various prote