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靶向制剂 中国药科大学药剂学教研室 操 锋 本章学习要求： 掌握靶向制剂的概念和分类。 熟悉脂质体、靶向乳剂和纳米粒。 了解主动靶向制剂和物理化学靶向制剂。 了解前体靶向药物。 第一节 概述 靶向制剂概念是Ehrlich P在1906年提出。 靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system，TDS)，是载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地使药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞且疗效高、毒副作用小的给药系统，为第四代药物剂型，且被认为是抗癌药的适宜剂型。 靶向制剂最初意指狭义的抗癌制剂，随着研究的逐步深入，研究领域不断拓宽，从给药途径、靶向的专一性和持效性等方面均有突破性进展，故还应广义地包括所有具靶向性的药物制剂。 成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素。 一、靶向制剂的分类与作用特点 1、按载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂等； 2、按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及眼用给药系统等； 3、按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、脑靶向制剂等。 (一)靶向制剂的分类 4、按靶向部位和作用方式分类，药物的靶向从到达的部位讲可分三级，即：第一级指到达特定的靶组织或靶器官；第二级指到达特定的细胞；第三级指到达细胞内特定的部位。 5、从方法上分类，靶向制剂可大体分为被动、主动、物理化学靶向制剂三种。 被动靶向制剂(passive tageting preparation)，即自然靶向制剂，载药微粒被单核-巨噬细胞系统巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer细胞)摄取，因此是通过正常生理过程送至肝、脾等器官，若要求达到其它的靶部位就有困难。 (1)被动靶向制剂 ①粒径与体内分布 在2.5~10μm微粒，大部分积集在巨噬细胞； 小于7μm微粒，一般被肝、脾的巨噬细胞摄取； 大于7μm的微粒，通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡； 200~400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除； 小于10nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓。 ②摄取机理 单核－巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液中的调理素(opsonin，包括IgG、补体C3b或纤维结合素fibronectin)和巨噬细胞上有关受体完成的：吸附调理素的微粒粘附在巨噬细胞表面，然后通过内在的生化作用(内吞、融合等)被巨噬细胞摄取。 ③载体类型 被动靶向制剂的载体：乳剂(有淋巴亲和性)、脂质体、微球和纳米粒(nanoparticale，包括纳米囊nanocapsule和纳米球nanosphere，具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点)等。 主动靶向制剂(active targeting preparation) 是用修饰的载体作“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效，如连接特定的配体、单克隆抗体或前体药物。 如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管(直径4~7μm)截留，通常粒径不应大于4μm。 (2)主动靶向制剂 主动靶向制剂主要包括修饰的药物载体、前体药物和药物大分子复合物等。 修饰的药物载体：修饰脂质体[免疫脂质体、长循环脂质体(long-circulating liposome)、糖基修饰脂质体]、修饰纳米球(PEG修饰纳米球、免疫纳米球)、修饰微乳、修饰微球等。 前体药物：抗癌药(制成磷酸酯或酰胺类前体药物)、脑部靶向(增加脂溶性)、结肠靶向等。 药物大分子复合物：药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向研究。 物理化学靶向制剂(physical and chemical targeting preparation)是应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。 (3)物理化学靶向制剂 物理化学靶向制剂：磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊)、热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂质体)、pH敏感制剂(pH敏感脂质体、pH敏感的口服结肠定位给药系统)、栓塞靶向制剂等。 1、靶向制剂应具有的作用特点 ①使药物具有药理活性的专一性； ②增加药物对靶组织的指向性和滞留性； ③降低药物对正常细胞的毒性，减少剂量； ④提高药物制剂的生物利用度。 (二)靶向制剂的作用特点 2、靶向制剂还可解决其他制剂所遇的问题 ①药剂学方面的稳定性低或溶解度小； ②生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定性(酶、pH值等)； ③药物动力学方面半衰期短和分布面广而缺乏特异性； ④临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等。 药物制剂的靶向性可由以下三个参数来衡量： (1)相对摄取率re re=(AUCi)p/(AUCi)