慢性肾脏病肾组织炎症信号通路NF―κB的调节机制及中药的干预作用.docVIP

慢性肾脏病肾组织炎症信号通路NF―κB的调节机制及中药的干预作用 [摘要]在慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的进展过程中肾组织的炎症反应及其相关的组织损伤是导致其进展至终末期肾病的根本原因。其中，核转录因子（nuclear transcription factor kappa B，NF-κB）信号通路通过调控核内相应靶基因的转录或表达，以及影响炎症介质的合成，诱导炎症反应导致肾脏损害及肾纤维化。某些单味中药及其提取物（如黄芪、黄芩、银杏叶）以及一些中药复方（如当归补血汤、芪莲汤）可以减轻肾组织NF-κB信号通路引起的炎症损伤，延缓CKD进展。 [关键词]慢性肾脏病；中药；NF-κB；信号通路 [收稿日期]2013-06-16 [基金项目]江苏省高校优势学科建设工程 [通信作者]*孙伟，教授，主任医师，博士生导师，E-mail：jssunwei@163.com [作者简介]刘红，E-mail：hubeilhliuhong@163.com在慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的进展过程中肾组织的炎症反应及其相关的组织损伤是导致其进展至终末期肾病的根本原因[1]。肾小球和肾间质内炎症细胞（inflammatory，cell），包括巨噬细胞（macrophage，MΦ）、T淋巴细胞等浸润、活化以及相关信号通路激活后，产生和表达炎性细胞因子和炎症介质，促进肾小球、肾间质炎症损伤，而导致肾间质纤维化（renal interstitial fbrosis，RIF）[2]。 研究表明[3]，核转录因子（nuclear transcription factor kappa B，NF-κB）信号通路参与肾组织的炎症反应。很多细胞外刺激，如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α），转化生长因子 （transforming growth factor，TGF）-βl，白介素 （interleukin，IL）等炎性细胞因子和炎症介质，通过衔接蛋白最终激活IκB激酶（IκB kinases，IKK）复合物，使IκB磷酸化及降解，然后激活NF-κB，在核内调控相应靶基因的转录或表达，活化的NF-κB又可诱导多种炎症介质，如IL-1α，IL-1β，IL-6，IL-8，TNF-α，单核细胞趋化因子-1（MCP-1）等，诱导炎症反应导致肾脏损害及肾纤维化[4-6]。据国内外学者报道，某些单味中药及其提取物（如黄芪、黄芩、银杏叶）以及一些中药复方（如当归补血汤、芪莲汤）可以减轻肾组织NF-κB信号通路引起的炎症损伤，延缓CKD进展。 1NF-κB信号通路的组成和信号转导机制 研究表明[4， 7-8]，NF-κB是一种具有多向转录调节作用的核蛋白因子，其与免疫球蛋白κ链基因的增强子κB序列特异性结合，广泛存在于真核细胞内。NF-κB家族包括P50，P52，P65，c-Rel和RelB，它们都具有一个N端Rel同源结构域（RHD），负责其与DNA结合以及二聚化。其活性只存在于细胞核的抽提物中，而最主要的是p65和p50 2个亚基，只有p65在蛋白的C末端含有转录激活区域。NF-κB信号通路包括受体和受体近端信号衔接蛋白，IκB激酶复合物（IκB kinases，IKK），IκB蛋白（kappaB kinases，IKK proteins）和NF-κB复合物（Rel/NF-κB二聚体）。IκB（包括IκBα，IκBβ，IκBζ，IκBε，Bcl-3，p100和p105）是细胞内NF-κB的主要抑制因子，在细胞质中与NF-κB二聚体结合，调控NF-κB/IκB信号应答。而IκBα是IκB家族最主要的成员，受到外界信号刺激后IκBα能否正常降解导致其表达降低，对于NF-κB活化起着关键作用。IKK复合体是NF-κB信号通路的上游成分，包括IKKα，IKKβ和IKKγ/ NEMO （ NF-κB essential modulator），IκBα，IκBβ可磷酸化IκBα丝氨酸32，36和 IκBβ的丝氨酸19，23。其中，作为IKK的酶作用底物，IκBα要优于IκBβ。见图1。 NF-κB的上游分子包括IL-1，TNF-α，TGF等[4-5]。TAK1是IKK的上游激酶，IL-1刺激细胞时，NEMO被TRAF6环指蛋白结构域催化后，导致Lys63 连接的多聚泛素化，然后TAK1和TAB1/2结合，TAK1被激活导致IKK磷酸化[9]；TNF-α是机体应激后产生最早、并起到核心作用的炎症介质，刺激细胞时，RIP1和NEMO被TRAF2和TRAF5催化后发生多聚泛素化，通过泛素链RIP1可以分别和TAB2/3及 NEMO结合，TAK1被激活，导致IKK磷酸化[10]；T