不明原因复发性流产与T细胞相关性的研究.docVIP

不明原因复发性流产与T细胞相关性的研究摘要：阐述不明原因复发性流产病因中与T细胞相关的免疫病因与其作用机制，详细说明Th1、Th2、Treg、Th17与此病的关系以及可能导致不明原因复发性流产的作用机制。关键词：不明原因复发性流产；免疫；Th1/Th2；Treg/Th17；通路复发性自然流产（ recurrent spontaneous abortion， RSA）是与同一性伴侣连续发生2次或2次以上，并在妊娠20w前妊娠丢失者，胎儿体重≤500g，是妊娠常见的一种并发症，每次流产往往发生在同一妊娠月份，属妇产科疑难杂病，临床发生率为5%[1]，3次或3次以上者约为1%～2%[2]。其病因复杂，临床上排除染色体、解剖、内分泌、感染、自身抗体、环境因素等明确的影响因素后[3，4]，仍发生的复发性流产称之为不明原因复发性流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）。因其发病机制尚未清楚，以及目前医疗检测水平的限制，暂不能用某种单一的病理机制能解释[5]。随着学者们对生殖免疫学的不断认识，认为免疫因素与URSA相关，在URSA的发病机制中占有重要作用[6，7]，近年的关注点集中在Treg/Th17、Th1/Th2细胞因子失调、自然杀伤细胞、组织相容性抗原等免疫学因素上。由于T细胞表面标志的不同可将其分为不同功能、不同亚群的T细胞因子，其中与机体免疫稳态密切相关的是调节性T细胞，而与流产最相关的调节性T细胞为Th1、Th2、Treg、Th17。1 Th1、Th2、Treg、Th17与URSA的关系1.1 Th1、Th2与URSA CD+T细胞根据其分泌细胞因子及功能不同，分为Th1和Th2两个亚群，早在上个世纪末就证明了成功妊娠时一种以Th2为主型细胞因子为主的生理现象，并将此称为Th2现象。通过近几年的实验研究及临床观察，已经初步证明URSA的产生与Th1/Th2的失衡有关。Th1细胞主要包括肿瘤坏死因子、IFN-γ及IL-2，这些细胞因子具有免疫杀伤作用，如肿瘤坏死因子、IFN-γ可导致胚泡异常着床、胚胎生长受限，在复发性流产患者体内明显升高。相关研究表明Th1型细胞因子可直接作用于滋养细胞，增加前血栓素酶的含量并使其转化为血栓素酶，导致凝血阻断母胎血供，导致流产发生[8]。Th2细胞因子包括IL-4、IL-6、IL-5、IL-10、IL-13，Th2细胞因子主要作用为清除细胞外病原体，促进B细胞增殖、辅助B细胞产生抗体或抗体过敏性反应中起到关键作用，抑制免疫炎症，减少过多损伤，在免疫应答中限制Th1细胞因子介导的保护性免疫引起的病理损伤，由于在自然条件下，这些细胞因子主要起抗炎作用，有利于妊娠[9]。1.2 Treg与URSA 调节性T细胞可分为多种亚型， 在维持自身免疫耐受中发挥了十分重要的作用。其中最重要也是目前研究最多的为表达叉头状家族转录因子Foxp3的天然调节性T细胞及诱导调节性T细胞。Foxp3可能也是调控CD4+CD25+调节性T细胞的免疫抑制功能的重要转录因子[10]。近年的研究显示不明原因复发性流产可能与CD4+CD25+调节性T细胞的比例和水平的异常有关。这似乎在动物实验和临床观察中都得到了证实[11]。林其德[12]的研究表明URSA患者的外周血中CD4+CD25+调节性T细胞比例较低，经过免疫治疗后可提升外周血中CD4+CD25+调节性T细胞的水平。CD4+T细胞可分化为Thl7和Treg新亚群。Th17细胞参与自身免疫性疾病、变应性疾病及慢性炎症性疾病的发生，主要通过分泌IL-17A、IL-17F、IL-22、TNF-α等细胞因子发挥促炎作用； Treg细胞则是一类诱导外周免疫耐受的Th新亚群，它主要通过细胞 - 细胞间的接触或促进其他参与感染耐受的T 细胞产生细胞因子IL-10、TGF-β等发挥免疫抑制作用[13，14]。近年来免疫学方面对Th17/Treg的平衡研究较多，二者失衡可导致诸多免疫性疾病，复发性流产的发生也与Th17/Treg平衡失调有关。究其URSA的免疫因素由Th1/Th2失衡扩展为Treg/Th17、Th1/Th2失衡，可能由二者失衡共同导致疾病的发生。2 Th1、Th2、Treg、Th17作用机制与作用通路对于调节性T细胞分化的上游通路[15]，目前认为：①由人胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLB）通过调控胸腺树突状细胞（DC）的活性来实现的，②由Toll受体（TLR）类的TLR2、TLR4激活实现的，TLR2、TLR4的激活，尤其是TLR4的激活，能释放大量的Th1型细胞因子，导致Th1/Th2失衡，最终损伤胎盘血管内皮细胞，从而直接影响母胎界面免疫平衡。这两种上游通路可能与流产的发生有关。对于T细胞活化后的下游通路，目前的