化学制药工艺学终极版.doc

世界医药市场的大部分额被少数国家、少数跨国制药公司所控制和垄断，其主要支撑点是今年开发成功的，可获得巨额利润的新药（NCE） 新药研究与开发特点:1新药层出不穷,品种更新迅速2新药创制难度大、要求高、风险大3新药研究开发需要高投入和高技术. 应用清洁技术 即从产品的源头削减或消除对环境有害的污染物。该技术的目标是分离和再利用本来要排放的污染物，实现“零排放”的循环利用策略 我国医药工业存在的主要问题：1医药生产企业存在“一小、二多、三低”现象2我国尚无国际型制药公司3新药的创制体系有待进一步加强4年人均药品消费很低5制剂品种单调，生产技术比较落后 化学合成药物的生产工艺研究可分为实验室工艺研究，中试放大研究和工业生产工艺研究三个相互联系的阶段 化学合成药物一般以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得，该途径称为全合成；或由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得，称为半合成 以合成子和切断为手段的合成子法。 类型反应法系指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线设计的方法。对于有明显结构特征和官能团的化合物，可采用这种方法进行合成路线设计 基于酰化剂种类的不同，7位酰化方法有酰卤法，混酐法，活性酯法或羧酸法等 分子对称法：具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学反应制得或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来 模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计 由一个基元反应组成的化学反应称为简单反应；两个和两个以上基元反应构成的化学反应则称为复杂反应 质量作用定律 即温度不变时，反应速率与直接参与反应的物质的瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应浓度的指数等于反应式中各反应物的系数 各浓度项的指数称为级数；所有浓度项的指数的总和称为反应级数 单分子反应：在基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。多数的一级反应为单分子反应。反应速率与反应浓度成正比 双分子反应（二级反应）：当相同或不同的两分子碰撞时相互作用而发生的反应，反应速率与反应物浓度成正比 可逆反应：是常见的一种复杂反应，两个方向相反的反应同时进行。对于正方向的反应和反方向的反应，质量作用定律都适用. 可逆反应的特点是正反应速率随时间逐渐减小，逆反应速率随时间逐渐增大，直到两 个反应速率相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化 平行反应又称竞争性反应也是一种复杂反应，即反应物同时进行几种不同的化学反应 介电常数是分子的永久偶极矩和可极化性的函数，它随分子的偶极矩和可极化性的增加而增大。 溶剂化效应指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同的包围着的现象 药物微晶化：可增加药物的表面积，加快药物的溶解速度；对于水溶性差的药物，微晶化处理很有意义 影响催化剂的活性因素很多1温度 影响最大 2助催化剂3载体（担体）4催化毒物 对于催化剂的活性有抑制作用的物质 根据布朗斯台德共轭酸碱理论，凡是能给出质子的任何分子或离子都属于酸，凡是能接受质子的分子或离子都属于碱 酶是生物体活细胞产生的具有特殊催化功能的一类蛋白质，也成为生物催化剂 影响相转移催化反应的主要因素有：催化剂 搅拌速度 溶剂 和水含量等 手性药物的分类1对映体之间有相同的某一药理活性2对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异3对映体具有不同的药理活性 手性药物的制备技术 由化学控制技术和生物控制技术两部分组成 拆分法分为直接结晶拆分法、动力学拆分法、和色谱分离法。 不对称合成一个前手性化合物(前手性底物)经选择性地与一手性实体反应转化为手性产物。即为手性源合成指的是以价格低廉、易得的天然产物及其衍生物，等手性化合物为原料，通过化学修饰的方法转化为手性产物。 结晶拆分法又分为直接结晶拆分法和非对映异构体拆分 有择结晶法拆分外消旋混合物的过程中，有时会伴随着溶液中过量对映异构体的自发性外消旋化，这种现象被称为结晶诱导的不对称转化 不对称合成：一个反应，底物分子中的非手性单元在反应剂作用下以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元 不对称合成分为：对映体选择性合成和非对映异构体选择性合成；非对映异构体选择性合成指手性底物在生成一个新的不对称中心时，选择性生成一种非对映异构体 手性源合成指：以价廉易得的天然或合成的手性源化合物 在生产过程中，直接关系到化学合成或生物合成途径的工序、条件统称为工艺过程，其他过程如动力供应、包装、储运、等等，称为辅助过程 制药过程有效化意义：1降低成本2过程最优化3质量保证4安全生产 生产工艺规程的作用如下1是组织工业生产的指导性文件2是生产准备工作的依据3是新建和扩建生产车间或工厂的基本技术条件 防止污染首先应从合成路线入手，尽量采用那些污染