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血吸虫病相关性肺动脉高压发病机制研究分析 　　摘要：血吸虫病相关性肺动脉高压是血吸虫病重要并发症，其发病机制尚不明确，可能与血吸虫病导致的门静脉高压、虫卵肉芽肿及其免疫应答有关。本文对血吸虫病相关性肺动脉高压发病机制的最新研究进展进行综述。 　　关键词：血吸虫；肺动脉高压；病理生理；IL-13；TGF-β 　　血吸虫病（schistosomiasis）是一种严重危害人类健康的寄生虫病，据世界卫生组织（WHO）估计，全球有76个国家和地区有血吸虫病的流行，受威胁人口约6.25亿，感染血吸虫病者1.94亿。我国是全球血吸虫病危害最严重的4个国家之一。近年来，随着生态环境、社会经济的变化及预防控制力度的改变，部分血吸虫病流行区疫情回升，已控制或已阻断地区出现新疫情。 　　1998年，WHO肺动脉高压法国Evian分类首次将血吸虫病作为肺动脉高压的致病因素列入，血吸虫病所致肺动脉高压开始引起广泛关注。2003年肺动脉高压威尼斯分类中又将血吸虫病列为非血栓栓塞性肺动脉高压的病因，强调了虫卵在肺血管腔的机械梗阻作用。2009年，欧洲心脏病学会发表的动脉高压诊断和治疗指南将血吸虫病相关性动脉高压（schistosomiasis-associated pulmonary arterial hypertension，Sch-PAH）重新归为动脉型肺肺动脉高压里相关性肺动脉高压的单独一类。 　　血吸虫相关性肺动脉高压的病理生理特征主要是右心室压力增高、右心室增大以及肺血管重建，但产生这种改变的机制仍然不很明确，可能是多方面混合因素造成的，包括门静脉高压、血管炎和血吸虫卵引起栓塞等。 　　1 门静脉高压 　　曼氏血吸虫和日本血吸虫的慢性感染最易发展为肝脾型血吸虫病。血吸虫虫卵在肝静脉内沉积引起阻塞及一系列的炎症反应造成肉芽肿形成及肝纤维化从而导致门静脉高压。据统计肝脾型血吸虫病患者肺动脉高压的患病率约为20%-30%，但一项侵入性研究表明患病率可能比预期要小，约为7.7% 。目前的证据表明门静脉高压是血吸虫肺疾病发病的一个重要因素，因为大多数情况下，肺动脉高压是以门静脉纤维化为基础的。不过也有学者认为门静脉纤维化只是提示宿主对血吸虫抗原反的免疫应答比较强烈，与肺动脉高压关系不确切，因为也存在没有门脉高压的患者存在肺动脉高压的情况。试验中一些没有肝脏感染的小鼠仍然可以发展为肺动脉高压，说明门静脉高压可能不是血吸虫病相关性肺动脉高压的唯一原因。 　　但门静脉高压导致的门体分流普遍认为可能是肺动脉高压的重要致病因素，因为它不仅改变了患者的血流动力学，也使虫卵更容易向肺内迁移。此外，一些血吸虫病患者晚期也可发展为肝肺综合征。 　　2 肺部虫卵及肉芽肿 　　虫卵随血液循环在肺内小肌性动脉栓塞，并引发炎症及肉芽肿。以前认为，血吸虫病相关的肺动脉高压可能是由于虫卵在肺血管内沉积造成的慢性血栓引起的，但现在的研究表明，这种机械阻塞可能只占其原因的一小部分，甚至可能并不是直接形成肺动脉高压的原因，慢性炎症和肉芽肿才是其重要因素。 　　血吸虫虫卵肉芽肿主要是由CD4+ T细胞介导的，普遍认为是I型及II型辅助T细胞（Th1，Th2），其中Th2介导的细胞因子免疫反应占主导地位。我国学者最近发现Th17在日本血吸虫小鼠感染模型中也起到了中要作用。许多细胞因子包括IL-4，IL-13，和RELM-α等参与了炎症反应，但是它们的作用机制复杂，大部分在其中的作用并不明确。 　　2011年Graham等在18例血吸虫相关PAH的死亡患者中的肺组织内没有找到虫卵，但是发现有无虫卵的肉芽肿结节、肺血管重建和动脉膜增厚等。同一试验中在小鼠曼氏血吸虫感染模型中发现有退化的虫卵，且巨噬细胞溶酶体与小鼠肺内虫卵的碎片有共抗原――Mac-3/CD107b。提示虫卵在肺内的持续存在可能不是肺动脉持续炎症的主要原因，而应该是由虫卵引起的各类免疫反应。一些患者在得到了充分抗血吸虫的治疗后，仍然在患病几十年之后发现有肺动脉高压，也从侧面证明了这个观点。 　　3 血管炎及血管重构 　　血吸虫病引起的血管炎病理变化包括动脉中膜厚度增加、血栓、血管周围炎、内膜重构，内膜重构的主要表现为局部血管内皮细胞的增生。这些病理改变与特发性肺动脉高压非常相似，这也是最近的临床肺动脉高压分类将Sch-PAH与特发性肺动脉高压同归为I类的主要原因。 　　虽然血吸虫病引起的血管重塑和PH的病因仍不清楚，但肉芽肿内的细胞释放的细胞因子可能是触发或加重肺血管病变的原因。其免疫反应机理可能与其它类型肺动脉高压特别是IPAH相类似。有实验证明，在血吸虫感染小鼠的肺血吸虫卵肉芽肿内有显著的磷酸化Smad2（Smad2活性形式）的表达，且BMPR2的下游信号介质会出现改变。表明在BMPR2信号传导