抗乙肝病毒核苷类似物药物的致畸性和危害性.PDFVIP

抗乙肝病毒核苷类似物药物的致畸性和危害性 任艳 郑素军 首都医科大学附属北京佑安医院 人工肝中心 目前应用于乙型肝炎的抗病毒药物主要有干扰素及核苷类似物。因为干扰素（或聚乙二 醇干扰素）的抗增殖作用，妊娠患者是其抗病毒治疗的禁忌。现已应用的核苷类似物主要有 拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦。前三者被FDA 列为C 级药物（指 动物实验研究结果显示有胚胎致畸作用, 但未做关于人类的对照研究），替比夫定、替诺福 韦酯为B 级药物（指动物研究结果显示无损害胎儿的风险, 但未做关于人类的研究）。2007 [1] 年，美国根据这些药物上市后的安全性证据，后将拉米夫定也归为B 类药物 。2008 年亚太 地区慢性乙型肝炎治疗会议达成协议：用核苷类似物进行抗病毒治疗的女性乙肝患者，在妊 [2] 娠后可继续服用安全程度为B 类的核苷类似物 。处于哺乳期的患者可选择拉米夫定抗病毒 治疗；恩替卡韦、阿德福韦酯不建议在妊娠妇女中应用。替比夫定目前对婴儿的安全性尚未 得到证实。 几种核苷类似物的致畸性和危害性如下： 一、拉米夫定 目前拉米夫定已广泛应用于妊娠患者。到目前为止，认为该药并未增加胎儿的致畸性。 美国抗逆转录酶药物妊娠登记处2010 年的数据显示，与普通人群相比，妊娠患者应用拉米 夫定新生儿缺陷的发生率无差别。 [3] 拉米夫定有良好的耐受性，应用拉米夫定一年其不良反应的发生与安慰剂相同 。延长 拉米夫定治疗4～5年所引发的病毒耐药进而导致的不良反应是其主要的不良反应。由于HBV 对拉米夫定的耐药（应用拉米夫定 5 年耐药性达到 70%），目前该药已成为抗病毒治疗的二 线药物。 [4] 报道的应用拉米夫定的少见不良反应主要有 ：锥体外系反应、变态反应、血液系统的 损害、性功能障碍、听力功能障碍、可逆性肌病如肌痛、血肌酸激酶的升高、横纹肌的溶解、 斑秃等。 二、阿德福韦酯 实验发现，怀孕的大鼠静脉注射阿德福韦酯能增加胎鼠畸形的发生率（周身水肿、脐疝 等）。但目前其在妊娠妇女中的应用尚无足够的资料，还不清楚阿德福韦酯是否会分泌到人 的乳汁中。 阿德福韦酯的主要不良反应为肾毒性。然而，在所记录的实验中，HBV 感染者应用阿德 福韦酯抗病毒治疗1 年，其Ⅰ期肾毒性（血肌酐水平≥0.5 mg/dl 的基线水平）的发生率与 [5] [6] 安慰剂组相同 。阿德福韦酯治疗5 年会增加肾毒性的发生率（3%～8%） 。其次不良反应 [6] 为：长时间应用阿德福韦酯后引发的病毒耐药，应用5 年阿德福韦酯耐药的发生率为28% 。 其他不良反应包括：腹泻、乳酸性酸中毒、范范尼综合征等。 三、恩替卡韦 恩替卡韦在体外试验研究中无致畸性。在大鼠实验中，当母鼠的用药量相当于人体剂量 的3100 倍时，可观察到恩替卡韦对胚胎-胎鼠的毒性作用。在家兔实验中，对雌兔的用药量 为人体剂量（1.0 mg/d）的883 倍时，可观察到对胚胎-胎兔的毒性作用。恩替卡韦可从大 鼠乳汁分泌。由于恩替卡韦对动物的致癌性，目前尚无在妊娠妇女中应用的相关报道。 恩替卡韦主要的不良反应为乳酸酸中毒。实验显示，应用恩替卡韦1 年。其不良反应的 发生率和严重程度与拉米夫定相同。应用恩替卡韦5 年不良反应未见明显的增加。 恩替卡韦与其他抗病毒药物合用并未增加线粒体抗病毒活性。但对拉米夫定耐药的患者， 更换恩替卡韦后耐药性增高（应用4 年的耐药性增加到37%）。 四、替比夫定 替比夫定的临床前期动物实验中并未表明具有致畸性。目前虽然有少量的孕妇已应用替 比夫定，并未