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装备应用与研究 zh 黼gbei 簦受，ong y-a Yanjiu 制药用冻干机及相关关键技术 张耀平 摘 要：从配方的理化性能、冻干前的产品热力性质分析、冻干过程分析技术、冻干机的运行安全四方面叙述了制药用 冻干机以及相关方面的关键技术。 关键词：制药用冻干机；相关方面；配方；热力分析；过程分析：运行安全 近几年，国际上冻干机以及相关技术有了长足的发 展，笔者对近几年来国际上制药用冻干机的关键技术进 行了整理，以期对相关人士怎样为被冻干物作前期的冻 干特性研究、如何改进和提高冻干机性能以及如何面对 cGMP能有所启发。 图1 低温显微镜及SCAD监控系统 例如，某一产品的一些参数：(1)产品塌陷温度 一23 1 配方的理化性能 ℃；(2)产品升华界面温度TF-28~C；(3)与产品温度对 应的饱和蒸汽压 =46，68 Pa；(4)箱内压力 =1 3．33~23．34 配方(Prescription)理化性能研究可指药物的配方或 Pa；(5)冷凝器表面冰温度 一40℃；(6)搁板表面温度 称处方的研究和冷冻过程药物特性的研究。主要包括以 T~=10℃；(7)产品升华界面温度与冷凝器表面冰温度最 下几部分： 大之压差所对应的饱和温度之差( — )=12℃。 1，1 冷冻过程 1．3 冷冻干燥设备要求 冷冻时间长短与晶体结构对制品特性的影响，尤其 不同配方对冻干机设计要求有不同，如搁板温度、 对生物细胞活性低温保存，如脐带血细胞、基因重组药 冷凝器温度、工作真空度或极限真空度、所要求冷凝器 物、纳米级或微米及粉体的处理等。其中特别关注的是 的工作温度波动范围等。 产品过冷温度，这个温度与产品的晶体结构型式、细胞 这里特别注意保持干燥过程进行必要条件：升华界 结构与大小有关联。 面温度所对应的饱和蒸汽压的一半就是冷凝器饱和蒸 目前一套低温高分辨率显微镜装置(包括高速摄像 汽压所对应饱和温度。 系统及SCAD监控系统)，可用于制品冻结过程中晶体 1．4 产品的货架寿命 结构或细胞结构研究和观察，可以得出合适晶体结构的 不同配方或者配方不合理，其内在活性成分、残余 制品冻结速速率。图1为BIOPHARMAHOUSE公司的 含水量等要求有时很难达标，直接影响已干燥产品的贮 低温显微镜装置国内浙大、上海理工等低温研究所均有 藏时间。 此类似实验装置。 1．5 产品是冻干(Lyophilization)还是冷冻干燥(Freeze 1．2 干燥过程参数 Drying) 干箱内的真空度、产品温度、搁板温度。一般来说搁 一 个配方可能是可以冻干，主要指共晶点温度或者玻 板温度 、真空度 一定时，产品温度 也基本不变。 璃态转变温度在--40℃以上，这样的产品容易冻干，冻干 36 中国制药装备2007第8辑 装备应用与研究 Zhuangbeiyingyong yu Yanjiu 周期可以短些；而另一个配方可能不可以进行冻干，主要 否往下一工序进行，降低或避免市场风险管理成本，最 指共晶点温度或者玻璃态转变温度在--40℃以下或更 终得到的产品不用抽样而是合格的。也就是PAT技术一 低的温度，设备可能达不到其冻结参数，那么，只可能是 合格的产品。 没有完全冻结情况下进行冷冻干燥，时间就很长。