2010年执业药师考试辅导-药物化学讲义0201.docVIP

第二章　药物化学结构与体内生物转化的关系　　药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理和药理作用，即对疾病治疗作用；另一方面对机体来讲药物是一种外来的化学物质，机体组织将对药物进行作用，设法将其排出体外，这就是药物的代谢。药物代谢是通过生物转化将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排泄至体外的过程；　　药物的生物转化通常分为二相：　　第Ⅰ相生物转化（Phase Ⅰ），也称为药物的官能团化反应，是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基、氨基等。　　第Ⅱ相生物结合（Phase Ⅱ），是将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。 第一节　药物的官能团化反应（第Ⅰ相生物转化） 　　（药物在体内生物转化的化学变化类型：氧化、还原、脱卤素、水解等反应）　　一、含芳环的药物　　含芳环的药物主要发生氧化代谢，是在体内肝脏CYP450酶系催化下，首先将芳香化合物氧化成环氧化合物，然后在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物水解酶水解生成二羟基化合物。　　含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，芳环上的供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。与一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。如苯妥英在体内代谢后生成羟基苯妥英失去生物活性。 　　芳环羟基化反应还受立体异构体的影响，如S-（-）-华法林的主要代谢产物是芳环7-羟基化物，而华法林的R-（+）-异构体代谢产物为侧链酮基的还原化合物。 　　二、含烯键和炔键药物　　由于烯烃化合物比芳香烃的π键活性大，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。这些环氧化合物比较稳定，常常可以被分离出并确定其结构。烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者是和体内生物大分子如蛋白质、核酸等反应进行烷基化，而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。　　例如抗惊厥药物卡马西平（Carbamazepine），在体内代谢生成10,11-环氧化物，这一环氧化物是卡马西平产生抗惊厥作用的活性成分，是代谢活化产物。该环氧化合物会经进一步代谢，被环氧化物水解酶立体选择性地水解产生10S，11S-二羟基化合物，经由尿排出体外。 　　炔烃类反应活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。若炔键的碳原子是端基碳原子，则形成烯酮中间体，该烯酮可能被水解成生羧酸，也可能和蛋白质进行亲核性烷基化反应；若炔键的碳原子是非端基碳原子，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生N-烷基化反应。这种反应使酶不可逆地去活化，如甾体化合物炔雌醇则会发生这类酶去活化反应。 　　三、含饱和碳原子的药物　　烷烃类药物经CYP450酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合物，酶在催化时具有区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取代情况。自由基的中间体也会在CYP450酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。　　如镇静催眠药地西泮（安定）（Diazepam）在羰基的α-碳原子经代谢羟基化后生成替马西泮（羟基安定）（Temazepam）或发生N-脱甲基和α-碳原子羟基化代谢生成奥沙西泮（Oxazepam），两者均为活性代谢产物。 　　处于芳环和芳杂环的苄位以及烯丙位的碳原子易被氧化生成苄醇或烯丙醇。对于伯醇会进一步脱氢氧化生成羧酸；仲醇会进一步氧化生成酮。例如，降血糖药甲苯磺丁脲（Tolbutamide）的代谢，先生成苄醇，最后形成羧酸，失去降血糖活性。 　　四、含卤素的药物　　在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽形成硫醚氨酸结合物代谢排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤素反应进行代谢。　　氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见代谢途径。抗生素氯霉素（Chloramphenicol）中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能对CYP450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化，是产生毒性的主要根源。 　　五、胺类药物　　胺类药物的氧化代谢主要发生在两个部位，一是在和氮原子相连接的碳原子上。发生N-脱烷基化和脱胺反应；另一是发生N-氧化反应。　　N-脱烷基和氧化脱胺是一个氧化过程的二个不同方面，本质上都是碳-氮键的断裂。　　如β受体拮抗剂普萘洛尔（Propranolol）的代谢，经由二条不同途径，所得产物无生物活性。 　　胺类化合物N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基、苄基