2010年执业药师考试辅导-药物化学讲义0301.docVIP

第三章　药物的化学结构修饰　　药物的化学结构修饰是在保留药物原有基本化学结构的基础上，仅对其中某些官能团进行结构改变。其目的是希望能改变药物的药代动力学的性质，提高药物的疗效、降低其毒副作用和方便应用。　　药物的化学结构修饰：不改变原有药物的基本结构，只是进行官能团的修饰。　　药物的结构改造和优化：利用各种化学原理来改变药物的化学结构，达到发挥最佳药物作用的分子形式。 第一节　药物化学结构修饰对药效的影响 　　药物在研究和应用的过程中，常会出现一些影响药物发挥应有作用或影响对药物应用的因素。如因药代动力学性质不理想而影响药物的吸收，导致生物利用度低，或由于化学结构的特点引起代谢速度过快或过慢等情况；也会由于药物作用的特异性不高，产生毒副作用；还有一些其他原因，如化学的不稳定性、溶解性能差、有不良的气味或味道、对机体产生刺激性或疼痛等。这就需要对药物的化学结构进行修饰，以克服上述缺点，提高药物的活性和增强疗效。　　药物的化学结构修饰是基于药物原有基本化学结构，仅对其中某些官能团进行化学修饰，通过修饰可能会改变原有的理化性质，在临床应用上有极其重要的作用。　　一、改善药物的吸收性能　　改善药物吸收的性能是提高药物生物利用度的关键，而药物的吸收性能与其脂溶性和水溶性有密切的关系，当两者的比例适当时，才有利于吸收。如噻吗洛尔为口受体拮抗剂，临床上用于治疗青光眼和降低眼压。由于极性较强（pKa9.2）和脂溶性差（lgP=-0.04）　　药物的脂水分配系数，用P来表示，其定义为：药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。P值越大，则药物的脂溶性越高， 　　难于透过角膜。将其结构中的羟基用丁酸酯化后，得到丁酰噻吗洛尔，其脂溶性增高（lgP=2.08），制成滴眼剂透过角膜的能力增加了4～6倍，进入眼球后，经酶水解再生成噻吗洛尔而起作用。　　第Ⅰ相生物转化（Phase Ⅰ），也称为药物的官能团化反应，是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团。 　　二、延长药物的作用时间　　延长药物的作用时间，主要是减慢药物的代谢速度和排泄速率，延长药物的半衰期，增加药物在组织内的停留时间。这种修饰方法对于需要长期服药的病人、或服药比较困难的病人以及慢性病患者的药物治疗带来很大的方便。例如，精神分裂症患者的治疗需要长期使用抗精神病药物氟奋乃静，若使用氟奋乃静盐酸盐，通过肌肉注射给药，由于吸收代谢快，药效只能维持一天。但若将其结构中的羟基经酯化，制成氟奋乃静庚酸酯或氟奋乃静癸酸酯，在体内可以慢慢的分解释放出氟奋乃静，效果可以分别延长至2周或4周。　　三、增加药物对特定部位作用的选择性　　通过适当的结构修饰能够选择性地将药物转运和浓集到作用部位，减少在其他组织或非作用部位的分布。不仅能增加药效而且能降低药物的毒副作用。例如β肾上腺素能受体激动剂可尔特罗临床可用于解除平滑肌痉挛，为了增强其对支气管平滑肌的解痉作用，将可尔特罗结构中的酚羟基用对甲苯甲酰氯酰化得到双对甲苯甲酸酯的比托特罗，可选择性地集中于肺部，然后被肺组织中的酯酶水解成可尔特罗，特异性地发挥解除支气管平滑肌痉挛的作用。 　　在抗肿瘤药物的研究中，为了提高抗肿瘤药物的选择性，减少药物对正常组织的毒副作用，希望药物能较多地进入肿瘤组织中。例如将氟尿嘧啶制成去氧氟尿苷，进人体内后利用肿瘤组织和正常组织中酶活性的差异（肿瘤组织中尿嘧啶核苷磷酸酶有较高的活性），使去氧氟尿苷水解成氟尿嘧啶，发挥抗肿瘤作用。或利用肿瘤组织对氨基酸的需求量比较大的特点，将氨基酸引入氮芥类药物中，如在氮芥结构中引人苯丙氨酸得到美法仑，使其较多地富集在肿瘤组织中。 　　四、降低药物的毒副作用　　羧酸和酚类变成酯后其毒副作用往往会减低，在体内又可以水解产生原药。例如：阿司匹林，由于具有较强的酸性，使用中对胃肠道具有刺激作用，严重者会引起溃疡和消化道出血。将阿司匹林与另一个解热镇痛药对乙酰氨基酚利用拼合的方法形成酯，得到贝诺酯，在体内水解得到二个药物同时发挥作用，降低了阿司匹林对胃肠道的刺激作用。　　五、提高药物的稳定性　　前列腺素E2化学性质不稳定，因为其分子结构上含有β_羟基环戊酮和游离的羧基结构，在酸催化下易失水生成不饱和环酮前列腺A2而失效，若将前列腺素E2的酮基制成乙二醇缩酮，同时在羧基上酯化得到稳定的固体产物，则提高了化学稳定性。　　六、改善药物的溶解性能　　药物发挥药效的重要前提是首先药物要到达作用部位，并形成一定的浓度。而对于一些水不溶性药物，由于在水溶液中溶解度低，不仅影响到其在体内的转运过程和作用部位的有效浓度，而且还影响剂型的制备和使用。　　例如双氢青蒿素的抗疟活性强于青蒿素，但水溶性低，不利于注射应用