2010年执业药师考试辅导-药物化学讲义1101.docVIP

第十一章　抗肿瘤药　　掌握分类：按机制和来源分5类　　1.烷化剂　　2.抗代谢药物　　3.抗肿瘤抗生素　　4.植物药有效成分　　5.金属配合物 第一节　烷化剂 　　按结构分4类　　1.氮芥类 　　2.乙撑亚胺类　　3.磺酸酯及多元醇类　　4.亚硝基脲类　　一、氮芥类　　β-氯乙胺化合物，结构分两部分　　例：环磷酰胺 　　烷基化部分：关键药效团　　载体部分：改善吸收分布等动力学性质　　（一）环磷酰胺 　　化学名：P-[N，N-双（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷–P-氧化物一水化物　　1.性质：　　①水溶解度不大　　②磷酰胺基不稳定，　　水溶液加热易分解，应溶解后短时间内用 　　2.特点：　　①是前体药物，磷酰基强吸电子，烷基化能力降低，因而毒性降低　　③在正常组织酶促氧化成无毒羧酸物　　④在肿瘤细胞缺乏酶，代谢生成丙烯醛、磷酰氮芥是强烷化剂，故选择性强毒性小　　抗瘤谱广，毒性小，膀胱毒性源于丙烯醛　　（二）异环磷酰胺 　　1.与环磷酰胺结构的区别：1个氯乙基侧链移到N上　　2.与环磷酰胺相同是前药　　（三）美法仑 　　结构包括：氮芥和苯丙氨酸　　选择性高　　二、乙撑亚胺类　　脂肪氮芥类转变为乙撑亚胺（氮杂环丙环）产生作用 　　塞替哌 　　代谢生成替哌发挥作用，是前药　　对酸不稳定，不能口服，膀胱癌首选　　三、亚硝基脲类　　卡莫司汀 　　化学名：1,3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基脲　　1.作用特点：β-氯乙基亲酯性强，易通过血脑屏障，适用于脑瘤、中枢神经系统肿瘤等　　2.化学性质：酸、碱性条件分解生成氮气和二氧化碳　　四、甲磺酸酯及多元醇类　　白消安 　　化学名：1,4 - 丁二醇二甲磺酸酯　　作用机制：甲磺酸酯基易离去,可使C－O键断裂，发生多种反应　　化学性质：氢氧化钠条件可水解生成丁二醇，再脱水成四氢呋喃　　代谢速度慢，反复用药可积蓄　　五、金属配合物抗肿瘤药物　　（一）顺铂 　　化学名：（Z）-二氨二氯铂　　（E）反式，无效　　化学性质：　　1.黄色粉末、室温稳定　　2.水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式，并生成有毒的低聚物，但在0.9%氯化钠液中可转化为顺式　　3.加热170度 转化反式，270度分解成铂　　生殖器癌（睾丸卵巢）一线药， 毒性严重，耐药　　（二）卡铂 　　环丁二羧酸　　第二代铂配合物　　作用类似 毒性低　　（三）奥沙利铂（新） 　　第一个手性铂配合物　结肠癌 第二节　抗代谢药物 　　机制：通过抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。　　以代谢物为先导物，用生物电子等排原理设计。　　（不考）（生物电子等排原理定义：具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，可能产生相似或拮抗的生物活性）　　经典的例子：尿嘧啶的5位H，用电子等排体F代替，代谢拮抗 　　分三类：嘧啶类抗代谢物、嘌呤类、叶酸类（记住各类的药）　　一、嘧啶类抗代谢物　　两类：尿嘧啶、胞嘧啶　　1.尿嘧啶类抗代谢物　　（一）氟尿嘧啶 　　化学性质：　　在空气和水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液、强碱中不稳定，加成、消除、开环　　实体癌首选　　（二）氟铁龙（新）　　体内被酶作用生成氟尿嘧啶，是前药 　　（三）卡莫氟 　　水解释放出氟尿嘧啶，　　是氟尿嘧啶的前药　　2.胞嘧啶类拮代谢物 　　1.盐酸阿糖胞苷　　化学名：1-β-D- 阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮盐酸盐 　　作用机制：代谢生成三磷酸阿糖胞苷发挥作用　　主治白血病　　2.环胞苷（新） 　　合成阿糖胞苷的中间体，糖2位O成环　　3.吉西他滨（新） 　　核苷同系物，糖2位双F，晚期肺癌　　二、嘌呤类抗代谢物　　巯嘌呤 　　化学名：6-嘌呤硫醇一水合物　　性质：水溶性差，光照变色　　用途：急性白血病　　三、叶酸类抗代谢物　　甲氨蝶呤 　　化学名：Ｌ－（＋）－Ｎ－[4-[[（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基]甲氨 基]苯甲酰基]谷氨酸 　　化学性质：酰胺键易在酸性溶液中水解，失去活性　　作用机制：叶酸的拮抗剂，二氢叶酸还原酶抑制剂　　用途：急性白血病等　　中毒时用亚叶酸钙（提供四氢叶酸） 第三节　天然产物 　　分两类：抗生素和植物药有效成分　　一、抗肿瘤抗生素　　1.多肽类　　2.醌类抗生素√　　（一）盐酸多柔比星 　　结构特点：　　1.共轭蒽醌环，碱性下易分解　　2.有脂溶性蒽环，水溶性柔红糖胺，易透过细胞膜　　3.酚羟基（酸性），氨基（碱性）故两性　　作用特点：广谱 治疗实体瘤 心脏毒性大　　（二）米托蒽醌 　　心脏毒性小　　第一个合成的蒽醌环类　　二