卵巢癌紫杉醇耐药机制的研究进展.pdfVIP

· 436 · 肿瘤预防与治疗 2008年第21卷第4期 ·综述与讲座 · 卵巢癌紫杉醇耐药机制的研究进展 木 马雪莲 综述，查 晓2，张国楠2△审校 (1．广西医科大学，南宁 530021；2．四川省肿瘤医院，成都 610041) [关键词]卵巢癌；紫杉醇；耐药机制 [中图分类号]R737．31；R730．53 [文献标识码]A [文章编号]1674—0904(2008)04—0436—40 紫杉醇是美国北卡罗莱纳州三角研究所的 功能所必需的过程 (如纺锤体)。紫杉醇 (taxo1)作 Wall博士和Wani博士于 1967年发现的。他们从 用于微管，能促进微管的组装，稳定微管，这种稳定 太平洋红豆杉中分离出了这种化合物并发现它具有 性在细胞分裂时会破坏微管的正常功能，使纺锤体 广泛的抗恶性肿瘤作用。紫杉醇分子是一个极其复 和染色体的运动受阻，阻止细胞分裂，限制细胞增 杂的四环二萜类化合物，它是继长春新碱之后又一 殖，用于恶性肿瘤的治疗。但耐药的形成却限制了 类具有新作用机制、抗微管解聚的细胞毒类药物。 它的临床疗效，而微管的改变又与之密切相关，现从 1992年经FDA批准紫杉醇作为治疗卵巢癌的新药 如下几个方面来阐述。 应用于临床，随后又批准用于治疗乳腺癌。今天，紫 1．1 B微管蛋白的改变 杉醇已经被成功地广泛应用于对包括乳腺癌、肺癌、 B微管蛋白是由一个高度保守的多基因家族所 卵巢癌、卡波氏肉瘤在 内的多种恶性肿瘤的治疗，如 编码的一组蛋白，其不同主要表现在羧基末端区域， 今它是治疗卵巢癌和乳腺癌最好的药物。紫杉醇能 Cleveland等 【lJ根据此区域的差异区分了人类6种 与微管蛋白聚合体结合，使微管稳定地聚合成团块 不同的B微管蛋白，其类型及编码基因如下：I型， 状或束状，阻止微管正常的解聚过程，使细胞增殖阻 HM40；II型，H319；llI型，H ；IVa型，HB5；VIb型， 滞于G2／M期，从而阻断细胞分裂限制肿瘤细胞的 H312；VI型，H311(13，14)。体外实验证实：微管 B亚 增殖，发挥其抗癌作用。和大多数化疗药一样，紫杉 基的组成会影响微管的动力学、微管组装和细胞对 醇的耐药性在一定程度上限制了其在临床上的应 抗微管药的敏感性。尤其是 BⅢ、IV的表达是肿瘤 用，本文拟对其耐药机制进行综述。 细胞对紫杉醇敏感性的决定因素，在耐药的细胞中 1 微管的改变与紫杉醇耐药 8111、VI的表达显著升高，而且升高的程度与耐药程 度呈正相关，B11I的C末端与其它p亚基显著不同， 微管由0、【B两种类型的微管蛋白亚基组成，两 能影响细胞的动力学稳定性，去除 Bm亚基的细胞 种蛋白通过 自联作用形成微管蛋8--聚体，是微管 对紫杉醇的敏感性增加。 装配的基本单位。微管蛋白二聚体通过头尾相接形 Lu等 2【j在体外实验中采用特异抗体免疫沉淀 成原纤维，l3个原纤维横向相联形成中空的管状结 法去除B11I亚基，导致紫杉醇诱导的微管的稳定性 构即微管。在真核生物中微管有维持细胞形态，细 增加，认为811I亚基的作用可能是增加微管动力学 胞内运输，纺锤体和染色体运动等功能。大多数微 不稳定性，它的过度表达可以对抗紫杉醇诱导的聚 管纤维处于动态的组装和去组装状态，这是实现其