李志裕《药物化学》10 拟胆碱和抗胆碱药物-尤.pptVIP

第10章 拟胆碱和抗胆碱药物 (Cholinergic Agents and Anticholinergic Agents) 一 简介 乙酰胆碱（ACh）是绝大多数传出神经纤维的递质。 合成与代谢 受体分类 乙酰胆碱受体分为两类： 一类对毒蕈碱较为敏感，称为M受体； 另一类对烟碱较为敏感，称N受体 第一节 拟胆碱药（Cholinergic Agents） 拟胆碱药：具有与乙酰胆碱相似作用的药物 直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 间接作用药（乙酰胆碱酯酶抑制剂）。 1. 完全拟胆碱药 卡巴胆碱（Carbachol Chloride）又名氯化氨甲酰胆碱，M和N胆碱受体作用均很强，对平滑肌作用强，临床用于降低平滑肌张力，治疗青光眼。 2. 毒蕈碱样作用拟胆碱药 匹鲁卡品：只有M样作用而无N样作用 是M1受体的部分激动剂和弱的M2受体拮抗剂 缓解或消除青光眼的各种症状。 不稳定性： 3. 烟碱样作用拟胆碱药 二、胆碱受体激动剂的构效关系（Structure-Activity Relationships of Cholinoceptor Agonists） 氮原子可以是质子化的叔氮原子，但以季铵盐最佳。 氮原子上所连烃基的大小不能超过甲基。如以乙基取代则拟胆碱活性降低；如被3个乙基取代，则由激动剂转化为拮抗剂。 氮原子与酯的氧原子有间隔2个碳原子的合适的距离，亚乙基上α位被甲基取代，则M作用和N作用均降低。亚乙基上β位被甲基取代，则N作用大大降低，同时可以减缓乙酰胆碱酯酶的酶解作用，延长作用时间。 酰基也可以变换成氨甲酰基，将保留拟胆碱活性，比如卡巴胆碱和氯贝胆碱。由于氨基甲酸酯亲电性较弱，水解活性比羧酸酯小，因此不易被乙酰胆碱酯酶催化水解，也不易在胃肠道中水解，可以口服给药 三、乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesterase Inhibitors） 治疗早老性痴呆症 早老性痴呆症（presenile dementia，又称Alzheimer’s disease, AD，阿尔茨海默病）是老年人群中常见和多发的智能障碍综合症 AD的病因迄今仍不清楚，但已知脑内胆碱能神经退行性病变是导致痴呆和认知功能缺损的主要原因，因此胆碱能神经递质补偿疗法是主要的研究方向[ 多奈哌齐（Donepezil）是1997年上市的治疗AD新药 ，对中枢乙酰胆碱酯酶有更高的选择性和专一性 利凡斯的明（Rivastigmine）在2000年上市，与多奈哌齐同属选择性作用于大脑的第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂，但呈拟似不可逆抑制，作用时间长 治疗青光眼，解除有机磷中毒 毒扁豆碱拟胆碱作用比乙酰胆碱大300倍。但不易合成，且其水溶液很不稳定 对结构改造的提示 叔胺基替换成季铵基可增强抗胆碱酯酶的作用 氨基甲酸酯基团 有机磷酸酯不可逆酶抑制剂 有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用和胆碱酯酶复能药（Cholinesterase Inhibition of Organophosphates and Cholinesterase Reactivator） 第二节 抗胆碱药（Anticholinergic Agents） 颠茄生物碱类拟胆碱药（Belladonna Alkaloids Anticholinergic Agents） 硫酸阿托品（Atropine Sulfate） 选择性的M受体阻断剂，但对M1和M2受体缺乏选择性。具有兴奋中枢神经、散瞳、解痉和抑制腺体分泌等广泛的药理作用，副作用较多，临床上主要用于各种内脏绞痛（如胃痛、肠绞痛、肾绞痛）和散瞳，对有机磷酸酯的中毒可以迅速解救 氢溴酸东莨菪碱（Scopolamine Hydrobromide） 选择性M1受体阻断剂，具中枢抑制作用。 用于麻醉前给药、眩晕病、震颤麻痹、精神病和狂躁症等 二、合成抗胆碱药（Synthetic Anticholinergic Agents） 叔胺类 1. 二环丙醇胺类  2. 取代苯乙酸酯类 季铵类 1. 二环丙醇胺类 盐酸苯海索（Benzhexol hydrochloride） 2、取代苯乙酸酯类 溴丙胺太林 M胆碱受体拮抗剂的构效关系 N胆碱受体拮抗剂 N1受体拮抗剂（type-1 nicotinic antagonists）或N1受体阻断剂（N1 receptor blockers）： 又称神经节阻断药 N2受体拮抗剂（type-2 nicotinic antagonists）或N2受体阻断剂（N2 receptor blockers）：又称神经肌肉阻断药 骨骼肌松弛药 非去极化型骨骼肌松弛药。非去极化型骨骼肌松弛药能与乙酰胆碱竞争骨骼肌运动终板上的N2受体，使受体不能产生去