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脊髓损伤药物治疗探究进展[摘要] 脊髓损伤是严重危害人类健康的疾病,给个人、社会和家庭带来了巨大的负担。目前关于脊髓损伤的治疗已有多种药物应用于临床,但其中被公认有效的药物只有类固醇类药物(甲基强的松龙),其他药物的疗效如神经营养药物、钙离子拮抗剂、自由基清除剂等仍需要进一步的临床试验证实。 [关键词]脊髓损伤; 药物治疗 [中图分类号] R651.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2009)27-36-02 脊髓损伤(SCI)是严重危害人类健康的疾病,每年在大多数国家,因车祸、高处坠落、体育运动等致的SCI年发病率约为20/100万～40/100万[1]。尽管自上世纪初Allen等便开始研究SCI,但直到上世纪80年代,对SCI治疗仍然是前景悲观。随着基础科学的发展及认识水平的提高,人们逐步认识到脊髓损伤后永久性的神经损害是由原发损伤引发的一系列继发性反应所致,脊髓损伤最终结果由原发损伤和继发损伤共同作用所决定[2]。原发性损伤是不可逆的,继发性脊髓损伤是脊髓原发损伤后由许多生化因子启动的病理生理过程所导致的继发性细胞损伤、死亡,这种损害在原发伤之后继续发展几天至几个月,对其控制水平直接影响到最终损伤程度。根据脊髓损伤后的一些特点,目前研究脊髓损伤的主要方向:①减少脊髓损伤后早期创伤、炎症、瘢痕的有害作用。②对脊髓再生给予营养支持,阻止抑制因子的影响。③支持轴突再生,促进损伤轴突和靶器官的联系。④开发利用不完全脊髓损伤的残存功能和仍完整的神经纤维。现将脊髓损伤的药物研究进展分述如下。 1 类固醇治疗 类固醇通过多种机制阻止脊髓继发性损伤的发生,是目前被明确肯定疗效的药物。美国1979年、1985年二次全国急性脊髓损伤研究表明,在SCI早期(伤后8h内)给予大剂量甲基强的松龙能明显改善SCI患者的运动、感觉功能。类固醇治疗脊髓损伤有益的作用包括[3]:通过恢复血中枢神经系统屏障抑制脉管源性水肿,增强中枢神经系统血流量,稳定溶酶体膜,抑制垂体内啡肽释放;改善创伤后脊髓缺血,增强创伤后脊髓组织Na+-K+-ATP酶活性,增强脊髓神经元兴奋能力,抑制脂质过氧化物。 2 阿片受体拮抗剂 脊髓损伤引起的内源性阿片肽释放是造成脊髓继发性损伤发生发展的重要机制之一,其中以强啡肽A影响最大[4]。内源性阿片拮抗剂有纳洛酮、甲状腺激素释放激素(TRH),在一些动物实验模型显示其能增加脊髓血流量、减少脊髓损伤。Henschen等[5]用TRH配合脊髓移植发现,TRH明显促进神经再生,其机制可能与拮抗兴奋性氨基酸和血小板活化因子的作用、促进损伤后Mg2+的恢复、稳定细胞内外阳离子平衡、稳定磷脂、改善能量代谢等有关。 3 钙通道拮抗剂 脊髓损伤后脊髓组织缺血缺氧致微循环障碍,血管通透性改变,大量Ca2+内流进入细胞内,脊髓组织钙蓄积,触发自由基生成增加的生化反应,引起膜脂质过氧化反应增强是脊髓损伤神经变性、功能丧失的主要原因之一[6]。在脊髓损伤中研究较多的有尼莫地平、尼卡地平等。但也有报道认为钙阻滞剂对脊髓损伤无明显治疗作用,在应用过程中应监测血压、补充血容量,以免引起低血压。 4 神经节苷脂(GM-1) 是一种含唾液酸的糖鞘脂,占细胞膜总脂类的5%～10%,广泛存在于哺乳动物细胞膜上,尤以脑脊髓含量丰富。Geisler[7]将GM-1应用于脊髓损伤的治疗,给予GM-1 100mg/d持续18～32d,1年后随访较对照组有明显的疗效,作用机制实验证据表明它们能促进神经外生和突触传递介导轴索再生和发芽,减少损伤后神经溃变,促进神经发育和塑形。 5 神经营养因子 包括神经生长因子、脑源性神经营养因子、神经营养因子-3、神经营养因子- 4/5、睫状神经营养因子等[8]。Tuszynski等[9]动物实验表明,将具有NGF分泌能力的培养猴成纤维细胞,移植进行急性SCI 猴体内可促进伤髓背根等运动、感觉轴突再生。在脊髓损伤的动物模型应用神经营养因子表明能够防止脊髓神经元萎缩,增强皮质脊髓束发芽生长和促进红核脊髓神经通路的再生。 6 抗氧化剂和自由基清除剂[10] 脊髓损伤后内源性抗氧化剂,如维生素C等明显减少或耗竭。预先给予抗氧化剂如维生素,可明显减轻组织损害。各种对抗自由基的药物包括维生素E、辅酶Q、二甲基亚砜、raffinee等,如伤前给药均能够减轻继发性损害,而伤后使用则效用不大。 7 一氧化氮合酶(NOS)抑制剂 一氧化氮具有血管舒张、神经信息传递和细胞毒的作用[11]。最近的研究表明,DNA损伤是NO神经毒性的关键机制。使用非特异性NOS抑制剂L-硝基精氨酸甲酯可以减轻脊髓损伤后组织水肿,减少有髓纤维的退变和神经元的坏死。