压应力对体外培养血管平滑肌细胞增殖影响和相关机制.pdfVIP

环向应力 压应力 剪切力 图 1 血液流动对血管壁的作用力示意图 目前，对三种血流动力学机械应力之一的压应力的研究较少，主要是以下几个方面： 高静水压（700 个大气压甚至更大）可使细胞中心和细胞骨架出现解聚和重组现象[18] ； 高静水压（1 到 150 个大气压）可加重铬酸盐对细胞的毒害作用[19] ；Hiroaki Kato 等[20] 报压应力（80mmHg）可通过激活PKC 和酪氨酸激酶、上调 PDGF-B 来诱导肾小球系膜 细胞增殖；高压培养 （180mmHg 以下压应力）可促进内皮细胞分泌 PDGF 、ET-1、细 胞－基质粘着蛋白(纤维连接蛋白、层粘连蛋白、IV 型胶原蛋白)等蛋白分子，促进 VECs 增殖，同时下调 eNOS mRNA 的水平、减少NO 的释放[21-23] 。而其中，压应力对平滑肌 细胞的研究更少。压应力是否像剪切力一样可以调节 VSMCs 的功能？是否也是 As 的 致病因素？如果是，那么压应力作用于 VSMCs 的信号通路是否和剪切力相似？ Redmond 等[24]研究发现，体外脉冲压力（0-56mmHg ）可通过上调平滑肌细胞尿激酶和 金属基质蛋白酶的表达来促进平滑肌细胞的迁移；Keiichi 等[25]早在 1994 年研究发现， 体外静压力（120mmHg 以下）可促进 VSMCs DNA 合成，其机制可能是活化 PLC 和 PKC 来实现的。但是胞外压应力信号是怎样内化的、是否还有其它信号途径以及 120mmHg 以上的压应力对 VSMCs 增殖是怎样影响的、压应力对 VSMCs 其它的功能 有什么影响均不清楚。 在机械应力调控的众多蛋白质或信号通路中，整合素和 ERK 常聚集在小凹 （Caveolae ）。Caveolae 是直径为 50nm 到 100nm 大小的质膜特异性内陷结构，小凹蛋白 （Caveolins ）是小凹的标志性蛋白， Caveolae 还富集了多种功能蛋白，如 G 蛋白偶联 7 受体、生长因子受体、受体酪氨酸激酶、蛋白激酶 C （protein kinase C, PKC ）、一氧化 氮合酶（nitric oxide synthase, NOS ）、腺苷酸环化酶、磷脂酶C、G-蛋白、Integrins 、Rho GTPase、Ras 和 MEK/ERK 等[26] 。其中G 蛋白偶联受体、酪氨酸激酶受体、整合素 （Integrins ）等是剪切力的机械性刺激受体，也可能是压应力的机械性刺激受体。Integrins 感受到胞外剪切力刺激后活化 FAK ，通过 Src 使 ERK1/2 磷酸化，激活下游通路，促进 VSMCs 增殖[27] 。周期性张力可以改变Integrins 和 Caveolins 在细胞膜上的分布——由 Caveolae 转位到非 Caveolae 区域，这使得 Caveolae 区结合ERK1/2 的Caveolin-1 减少， 有利于 ERK1/2 的活化[27，28] 。Integrins 在胞内与细胞骨架相连，细胞骨架为机械力信号 在相关信号分子间传导提供了附着场所。我们推测，像剪切力一样，压应力可能通过 Integrins/细胞骨架调节 Caveolins 的表达，从而调控 ERK 的磷酸化；同时，压应力通 过 Integrins/FAK/Src 调节 ERK 磷酸化，从而调控 VSMCs 的增殖，如图 2 。 Integrin s C a v FAK e o