inhibinα在卵巢浆液性癌中表达及化疗后的影响.pdfVIP

第1章引言 第1章 引言 卵巢癌是女性生殖系统常见的癌症之一，卵巢恶性肿瘤的发病率在女性生 殖道恶性肿瘤占第三位，仅次于宫颈癌和宫体癌。在女性生殖道癌症中，卵巢 癌是造成女性死亡原因最高的一种肿瘤，仅次于宫颈癌，全世界每年大约有19 万妇女死予卵巢癌，5年生存率为20--一30％1H。卵巢癌的发生可以来源于卵巢组 织细胞的各个类型，8090％卵巢癌来自卵巢的表面上皮，而卵巢浆液性肿瘤又 是最常见的上皮性肿瘤，占卵巢恶性肿瘤的40--50％。由于卵巢癌早期缺乏明 显的症状、体征和可以信赖的一些筛查，使得大多数妇女(60-一65％)诊断卵巢 癌时己属晚麓，丽这时癌症多已发生了腹腔种植和远处转移，所以探讨卵巢癌 的发病机制来早期诊断卵巢癌来提高患者的生存率显得尤其重要。 卵巢表面上皮，也称卵巢间皮，是一种易变的腹腔间皮覆盖在卵巢表面， 它是由一层扁平或者立方上皮细胞构成。以前弗巢表面上皮被认为是生殖上皮， 这种概念很快就被否定了。后来人们发现9005的卵巢癌是卵巢上皮性癌，可能来 源于卵巢表面上皮，这种癌症是卵巢肿瘤最致命的，也是妇科恶性肿瘤最主要 的死亡原因之一，所以人们开始对卵巢表面上皮开始感兴趣。卵巢癌的发生受 多种因素影响，主要认为与排拜的反复创伤与修复和遗传因素有关，还与生长 是转化生长因子B(TGF8)家族的成员，到目前为止在脊椎动物已经发现30多种 转化生长因子趣括转化生长因子超家族一8、抑翻素、激活素、骨形成蛋皇、菌 勒管抑制物质、生长分化因子等等，转化生长因子6能激活细胞的生长、分化、 凋亡等等，对正常细胞、癌细胞都有显著的作用。尽管在20世纪30年代早期， Mccullagh等已经认识了非类固醇类来源的抑制物质这种概念，然而直到50年 代后激素的鉴定才完成， 1985年Robertson等弦】最初从牛的辨巢卵泡液中分离 出抑制素A(INVHA)；首先它们被鉴定为性腺来源的调节垂体促卵泡生成素 (FSH)的合成和分泌，抑制素主要是卵巢的颗粒细胞、卵泡膜细胞和睾丸的支 持细胞分泌的，并且是维持正常卵巢功笺所需要的，它的主要生理作用是维持 性小鼠几乎都形成颗粒细胞瘤表明inhibina基因是肿瘤抑制基因，因此最近十 第l章引言 的这种作用却受到怀疑，因为没有足够的证据来支持它的肿瘤抑制作用。抑制 素和激活素各个亚单位主要表达在卵巢的颗粒细胞，但也可在正常的卵巢上皮 细胞中检测到16J。对不同类型的卵巢上皮性肿瘤研究表明：抑制素口主要表达在 非恶性肿瘤中如：粘液性瘤，在这些研究中并没有发现一种恶性肿瘤表达抑制 素口，有一篇研究显示抑制素口局部表达在浆液性肿瘤中的间质而在上皮中不 表达【71，相反，B亚单位在大多数粘液性和浆液性肿瘤包括良性和恶性都表达【6’71。 因此，这些结果表明正常的卵巢上皮细胞和非恶性肿瘤细胞可以产生抑制素和 激活素，但是相对于激活素来说恶性卵巢上皮肿瘤减少了抑制素的产生。 抑制素(INH)是激活素(ACT)功能的一个重要调节者，抑制素结构与激活 素相关，都属于转化生长因子∥(TGF．∥)超家族成员。抑制素由口和B(BA 或BB)两个亚单位通过二硫键联接形成的异二聚体糖蛋白INHA或INHB，分 子量相对为32KD，这三个亚基口，BA，BB各自的碱基序列分别定位于2号染色 体(口亚基和BB亚基)和7号染色体(BA亚基)。抑制素通过竞争结合激活素 II型受体来对抗激活素的作用，这个过程需要抑制素的共受体．p聚糖来增加抑 制素的亲和力，有种假设被强烈支持：INH与一种辅助蛋白(B一聚糖，或叫TGF∥ III型受体)结合可以促进INH结合到ACTII型受体，因此抑制素是激活素结合 物和作用的一种潜在对抗物【8】。ACT由BA，BB两个亚基通过二硫键形成的同源 或异源二聚体蛋白，激活素通过结合丝／苏氨酸激酶受体复合物来刺激反应基因 高的亲和力与激活素相结合。ACT首先以很高的特异性和亲和力结合到ACTII 型受体(包括ActRII A和B)，它们结合后形成的复合物又招集ACTI型受体 (ActRI I A或ActRB，对应也称ALK4和ALK2)形成ACT I型．II型受体复 合物，这种结合促进丝氨酸／酪氨酸I型受体磷酸化，这又