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镇静与免疫 重症患者处于强烈的应激环境中 … 强烈持久的应激反应对机体造成的损害… 交感神经兴奋 神经-内分泌-免疫系统的变化 炎性反应 镇静镇痛治疗的目的 减轻或消除疼痛及躯体的不适感，减少伤害性刺激。 减少或消除患者的痛苦记忆，改善睡眠。 减轻或消除患者的焦虑、躁动和谵妄。 降低交感神经系统的过度兴奋，降低应激反应。 减少炎性损伤，调节免疫功能。 Nat Rev Immunol.2008;8:776–787 丙泊酚 丙泊酚是一种广泛使用的静脉镇静药物；特点是起效快，作用时间短，撤药后迅速清醒，且镇静深度呈剂量依赖性，镇静深度容易控制。丙泊酚亦可产生遗忘作用和抗惊厥作用。同时丙泊酚还具有抑制炎症反应的功能。 丙泊酚的抗炎作用具体表现为：抗氧化、减轻细胞内钙离子超载、抑制细胞凋亡、减轻中性粒细胞和内皮细胞黏附、调节细胞因子水平、提高抗氧化蛋白的表达。 丙泊芬 1 抑制LPS刺激后的IL-8释放 抑制氧化应激引起的caspase3活性的增加 2 3 激活ERK1/2通路，抑制促凋亡蛋白Bad和Bax的表达 增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表达 4 5 下调TLR-4、抑制CD14及I-κB的磷酸化，减少NF-κB向胞 核内转移，抑制TNFα的表达 In Vitro In Vivo 咪唑安定 通过影响γ-氨基丁酸（GABA）与中枢神经系统GABAA受体的亲和力，加强抑制性递质GABA的中枢抑制作用，达到镇静催眠的作用 苯二氮卓类能够与巨噬细胞的特殊受体结合，抑制巨噬细胞产生IL-1、IL-6和TNF-α。此外，咪达唑仑能够抑制中性粒细胞的功能，抑制肥大细胞的激活和外分泌和趋化作用，抑制单核细胞产生IL-6的基因表达 Pre-infusion sample Postinfusion sample IL-1β; pg.ml?1 5.8 (3.5) 4.6 (0.9)?** IL-2; pg.ml?1 1059 (277) 929 (191) IL-6; pg.ml?1 139 (92) 110 (70)?* IL-8; ng.ml?1 4.8 (0.7) 2.5 (0.5)?*** TNF-α; pg.ml?1 9.4 (4.6) 7.6 (6.9)?* IFN-γ; pg.ml?1 107 (17) 112 (14) The immunomodulatory effects of prolonged intravenous infusion of propofol versus midazolam in critically ill surgical patients Changes in cytokine levels in the midazolam group（after 48h） Anaesthesia，2001；56: 4 Pre-infusion sample Postinfusion sample IL-1β; pg.ml?1 5.4 (1.6) 6.7 (1.4) * IL-2; pg.ml?1 1085 (333) 345 (228) *** IL-6; pg.ml?1 142 (110) 174 (115) * IL-8; ng.ml?1 4.7 (0.7) 3.3 (0.6) * TNF-α; pg.ml?1 9.6 (4.4) 46 (38) ** IFN-γ; pg.ml?1 105 (17) 137 (13) * Changes in cytokine levels in the propofol group（after 48h） Anaesthesia，2001；56: 4 α2受体激动剂 α2受体激动剂有很强的镇静、抗焦虑作用，且同时具有镇痛作用，可减少阿片类药物的用量，其亦具有抗交感神经作用，可导致心动过缓和/或低血压。 α2受体激动剂作用于α2肾上腺素受体，抑制腺苷酸环化酶，从而减少cAMP的产生。近年发现中性粒细胞含有α2肾上腺素受体，α2受体激动剂可以调节患者的免疫功能。 高选择性α2-肾上腺素受体激动剂 右美托咪啶 与α2和α1受体的亲和力比率为1620:1 作用于突触前α2受体，负反馈调节突触前递质的释放 * * The inflammatory network in sepsis During sepsis, homeostasis between the various biological systems of the inflammatory network is highly imbalanced. In the initiation of sepsis,