9 氢化可的松的生产工艺.ppt

双烯醇酮乙酸酯(9～8) 环氧物中间体(9-9) (1)环氧化反应 在双烯醇酮醋酸酯(9-8)的分子中，△16和C-20的羰基构成一个α,β不饱和酮的共扼体系, ∴此处环氧化反应须用亲核性环氧化试剂。即用碱性过氧化氢(双氧水)以选择性的环氧化△16。而分子中△5处的双键为孤立双键.它不受碱性双氧水的作用(孤立双键的环氧化反应必须用亲电性氧化试剂如过酸等)。在α,β-不饱和酮的环氧化反应中，实质上是过氧羟基负离子对α,β-不饱和酮的 亲核性1，4-加成反应。 C-3位上的横键酯基也被水解为醇 ∵C-17上乙酰基(CH3CO-)位于甾环平面之上，过氧羟基负离子从空间位阻小的α面发起进攻，所得产物为α-环氧;与此同时，C-3位上的横键酯基也被水解为醇，得(9-9) (2) Oppenauer氧化反应 该反应将C-3羟基氧化为酮。在环氧物中间体(9-9)分子结构中，C-3羟基为仲醇:Openauer反应能选择性的氧化为酮而不影响分子结构中其他易被氧化的部分。氧化剂为环己酮，催化剂为异丙醇铝。氧化历程可分为四个阶段。 过氧羟基负离子 α-环氧 ① 烷氧基的交换: ②氧化-阴离子的转移。环己酮羰基上氧原子的未共享电子对进入铝原子的空轨道，而羰基碳原子则作为阴氢的受体，接受甾体C-3上的阴氢离子进攻;整个反应在空间形成一个六元环的过渡态。随着电子的转移，C-3上的氧原与铝原子断键，氢原子带着一对成键电子对以阴氢的形式转移到环己酮，C-3就形成酮基。 氧化剂 异丙醇铝 催化剂 异丙醇 环己酮 ③双键位移重排。C-3位酮基与C-4位活泼氢烯醇化，二个 双键形成共扼体系,当回复为酮基时，氢加在共扼体系的 末端C-6位上，使双键转位到C-4和C-5之间。 ④异丙醇铝的再生(烷氧基的交换)。 羰基碳原子则作为阴氢的受体 烯醇化 二个双键形成 共扼体系 ⑵ 工艺过程 1)环氧化反应 将双烯醇酮醋酸酯(9-8)和甲醇抽入反应罐内，通氮气。在搅拌下滴加20%氢氧化钠液，T≤30℃，加毕，降温到22±2℃，逐渐加入过氧化氢，控制T≤30℃以下，加毕，保温反应8h，抽样测定双氧水含量在0.5%以下。 环氧物中间体(9-9) 熔点在184℃以上,即为反应终点。 静置，析出，得熔点184℃～190℃。 2) Oppenauer氧化反应:用焦亚硫酸中和反应液到pH7～8,加热至沸，减压回收甲醇，用甲苯萃取，热水洗涤甲苯萃取液至中性，甲苯层用常压蒸馏带水，直到馏出液澄清为止;加入环己酮，再蒸馏带水到馏出液澄清。 加入预先配制好的异丙醇铝，再加热回流1.5h，冷却到100℃以下，加入氢氧化钠液，通入蒸汽进行水蒸汽蒸馏带出甲苯，趁热滤出粗品， 用热水洗涤滤饼到洗液呈中性。 干燥滤饼。用乙醇精制，甩滤，滤饼经颗粒机过筛、粉碎、干燥，得环氧黄体酮，熔点207～210 ℃，收率75%。 ⑶ 反应条件及影响因素 (1)过氧化氢系强氧化剂，极易放出氧引起爆炸; ∴反应必须始终在足够的氮气下进行,避免接触空气。 另一方面，应严格控制反应温度不能超过30℃，否则会导致过氧化氢(双氧水)分解和过氧化钠的形成，引起爆炸，但温度低于22℃会使反应时间延长。 (2)环氧化反应终点是以测定反应液中过氧化氢的含量和环氧物的熔点为依据。若过氧化氢含量大于0.5%,而环氧物的熔点低于184℃时，则可适当提高反应温度(但不超过30℃)继续反应，直至达到上述两项终点测定指标。若环氧物熔点偏低，而过氧化氢含量也低于0.5%时，则应适当补加过氧化氢继续反应。 (3)环氧化反应是在碱性介质中进行的，应控制碱浓度的大小。当pH＜8时，则环氧化反应进行不完全。 又有报道:在环氧化反应的同时，有16α-甲氧基副产物产生，且随PH值的增大，这一副产物增多。 另外反应液中的金属离子，尤其是有铁离子，会使过氧化氢分解，并使甲醇氧化成甲酸，从而使pH值下降; ∴必须注意除去金属离子。而这些金属离子大都来自工业品级的氢氧化钠。所以在配制氢氧化钠液时。当呈现红色时(表明金属离子含量大)，应加入少量硅酸钠 使其成为硅酸盐沉淀而除去。 (4) Oppenauer氧化为可逆反应，可增加环己酮的配料比使反应向正方向移动;一般为理论量的3～4倍。 (5) Oppenauer氧化反应应在无水条件下操作，否则 异丙醇铝遇水分解。异丙醇铝遇碱也导致分解。 ∴本反应操作时，设备和原辅材都应无水。环氧化合物的甲苯萃取液必须用水洗涤到中性，并彻底蒸出水。 (6) 反应结束后应破坏异丙醇铝和除去铝盐。 现使用氢氧化钠液使生成的铝盐形成水溶性的偏铝酸钠