PSMA靶向核医学显像诊断和治疗去势抵抗性前列腺癌的现状及进展.DOCVIP

PSMA靶向核医学显像诊断和治疗去势抵 抗性前列腺癌的现状及进展 付晶晶贾瑞鹏王峰 南京医科大学附属南京医院核医学科南京医科大学 附属南京医院泌尿外科 前列腺癌(prostate cancer, PCa)是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，严 重危害中老年男性健康。前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen, PSMA)是一种II型跨膜糖蛋白，是PCa特异性分子靴点，于PCa发生 进展、转移及去势抵抗性 PCa (castration-resistant prostate cancer, CRPC) 中高表达。PSMA特殊的理化结构及蛋0水解酶活性有利于靶向显像剂及抗肿瘤 药物的开发。随着核医学仪器及分子探针研发新的进展，靶向PSMA的 PET-CT/MRI分子探针在PCa的诊断、分期、再分期、生化复发探测及治疗决策 中发挥着重要作用。本文紧跟国际研宄热点，围绕PSMA靶向分子探针在核医学 显像诊断及CRPC治疗屮的最新进展综述如下。 关键词： 前列腺癌;前列腺特异性膜抗原;去势抵抗性前列腺癌;正电子发射断层显像; 核素靶向显像； 我国人群较西方人群不冋，确诊吋多己 出现尿道症状和骨骼疼痛等晚期症状，失去丫手术治疗的机会，预后不佳。 1998~2008年全国肿瘤登记中心登记的数据显示，PCa发病率持续增长，随年龄 增长(50~84岁)呈逐渐上升趋势m。对于中晚期PCa,抗雄激素联合内分泌治 疗是一线治疗方案，但很快产生耐药进展至去势难治性前列腺癌 （castration-resistant prostate cancer, CRPC）,即在血清睾酮达到去势水 平时，PSA升高或影像学进展，进展时间中位数为12~18个月，预后较差，中位 生存期为18?30个月［3］。 F-氟代脱氧葡萄糖）、C-胆碱、F-胆碱等非PSMA特异性的PET/CT分子探针，对 PCa原发灶及转移灶的检测灵敏度和特异性均在一定程度上受限，影响因素较 多，如激素依赖性、肿瘤大小、分级、位置、血清前列腺特异性抗原水平等m, 不利于肿瘤的早期探测。为提高PCa,尤其是CRPC的精确诊疗，具有PSMA特异 性的分子探研发成果引起临床的广泛关注。 前列腺特异性膜抗原(prostate specific mem-brane antigen, PSMA) 1. 1 PSMA的理化性质 PSMA是一种高表达于PCa及肿瘤新生血管内皮细胞的II型跨膜蛋白，由750个 氨基酸残基构成，包括3个部分:胞外段（707个氨基酸残基）、跨膜段（24个 氨基酸残基）、胞内段（19个氨基酸残基）。胞外段具有叶酸水解酶活性及谷 氨酸酶活性，结合的底物是叶酸、氨甲喋呤及N-乙酰基-芥氨酸-天冬氨酸 （a-NAAG） M该蛋白水解酶異有双核锌指结构和能与底物结合的精氨酸曲面 包1。胞外酶的每个活性区都含有水分子，双核锌指结构中2个锌离子功能不尽 相同，但都可催化水分子来促进亲核反应，促进PSMA与底物的结合，自然状态 下较单核锌指结构的水解酶有更高的酶活性，两者之间具有相互促进作用；与底 物结合的精氨酸曲面决定了配体的特异性，这种特殊结构有利于靶向显像剂及 高选择性抗肿瘤药物的开发。 1.2 PSMA的生物学性质 PSMA的表达随着PCa进展、转移和复发而增加，在正常前列腺组织及其他组织 中仅少量表达，在CKPC患者中显著高表达。PSMA在实体肿瘤新生血管上皮中的 高表达，在一定程度上支持其与实体肿瘤的发生、进展和转移和关。PSMA具有 信号传导作用，可通过JNK/SAPK等信号传导通路调控PCa细胞的凋亡U1。临床 发现，治疗有效时PSMA水平下降，PCa细胞凋亡率明显升高，无效吋PSMA表达 增加，PCa细胞凋亡率明显降低，这为我们以PSMA水平来监测CRPC治疗效果提 供了依据。 PSMA靶向的分子探针（表1） 2.1 PSMA单克隆抗体分子探针 PSMA单克隆抗体7E11,在偶联剂D0TA （1, 4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸-1-萘丙氨酸）作用下可与PSMA的胞内段结合，被多种放射性核素 （In、Tc、Zr、Y、Lu等）标记用于PCa的诊疗，其主要被凋亡或坏死的细胞摄 取M，对PCa的检出具有一定的滞后性，对早期代谢较低的PCa易表现为假阴 性，延误患者治疗的契机。 J591是第1个靶向PSMA胞外段结构域的单克隆IgG抗体，在偶联剂DOTA作用 下易被核素标记用于PCa的诊疗，病灶对显像剂的摄取在一定范围内具有剂量 依赖性边1;改良的二代显像剂Zr-DF0-huJ591，在I /II期临床试验中表现出了 与CRPC骨转移的高度相关性，PET显像对骨转移病灶检出率达95. 2%,对软组织 转移灶检测的准确性