新型生物活性物的设想与合成研究.pdfVIP

I新型抗高血压药物的设计与合成研究 摘要 f ， l心血管系统疾病是严重危害人民生命和健康的常见病、多发病，是引起 人口死亡的主要原因之一。高血压病为最常见的心血管疾病。据世界卫生组 织(YrHO)估计，约20％成人患有高血压，且在确诊病人中，有75％未能得到 有效治疗。 近年来，人们发现肾素一血管紧张素系统是调节血压、体液容量和电解质 的关键角色，它己成为寻找新型降血压药物的研究热点。 抗高血压药物作用于肾素系统的一条有效、且富特异性的途径是在受体 上拮抗血管紧张素II。A II受体是引起血管收缩的最后一关控制系统，血管 紧张素U是通过与其作用而引起血压升高的。以它为靶心的药物，不影响其 它生化过程，只起到降低血压的作用。所以AⅡ受体拮抗剂药物理论上没有 副作用，是降血压药物中最先进的一类药物。 Merck 一(IH一四氮唑一5一)联苯基一4一]甲基]咪唑。该药由Dupont Pharmaceutical Company和MerckCompany联合开发，1995年在瑞典首 次上市，之后陆续在英国、丹麦、意大利、美国上市。该药是第一个口服有 效的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂。 自从洛沙坦的发现报道以后，在AII受体拮抗剂的开发方面十分活跃。我 们根据药物与受体结合原理，以洛沙坦A为先导，以2一丁基一4-氯-5-咪唑甲 醛为核心，设计了两个系列洛沙坦衍生物B和C，B、c两个系列化合物与 洛沙坦不同之处在于用含N一0键的异嚼唑、二氢异嚼唑环代替了洛沙坦 的a苯环，由于N和0上的三对孤电子对，使a环所处部位其有亲核性，且 噫唑本身经常用作药物中间体。使抗体作用更加明显。， 本研究室的以前的工作取得了较大的进展，合成了系列新型化合物B和 C，通过‘删龌及船分析确正了其结构，发现了高活性的化合物。本论文在 以前的工作基础上，继续探索合成新型洛沙坦衍生物。本论文合成了新化合 物6个，通过‘珊狐测定了其结构。研究了取代昧唑并[1，5-a]吡啶化合物 合成的方法。通过1唧腿和惦分析验证了产物的结构。采用分子内[3+2]反应， 设计了具有三元环结构的化合物及其合成路线，并合成了此类的一个化合 物，1tiNMR分析确正了其结构。 关键词：洛沙坦AⅡ抗体抗高血压药物1。3一偶极加成反应 2 ——————————————一—————————————————————一 山东大学硕士论文 Abstract The knownto all role renin—angiotensin(RAS)isplayimportant inblood and homeostasis． pressureregulationelectrolyte active ofthe AngiotensinII(AⅡ)，thebiologicallypeptide RAS， which isa vasoconstrictor alsostimulates potent agent a mediator aldosteronesecretionandisthereforeas regardedmajor of disorders essential hypertensive inc