他汀类药物调脂抗炎等机制对脑梗死急性期影响研究进展.docVIP

他汀类药物调脂抗炎等机制对脑梗死急性期影响研究进展 　　关键词：他汀类 脑梗死急性期 调脂 hs-CRP 　　他汀类药物是疗效确切的降脂药物。大量的研究发现，他汀类药除了可以调节血脂水平以外，还有抗炎等多效性[1]，在预防缺血性脑卒中的发生发展中起重要作用。本文对他汀类药物的调脂抗炎等机制对急性脑梗的影响研究现状、进展进行综述。 　　1 药物机理 　　3-羟基3甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶是胆固醇合成前期过程的限速酶，他汀类是HMG-COA还原酶抑制剂，它通过竞争抑制该酶 ，阻断HMG-COA向甲羟戊酸转化，从而抑制肝细胞胆固醇的合成，并通过增加增加肝细胞表面的低密度脂蛋白（LDL）受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢，最终降低血浆胆固醇和低密度脂蛋白的浓度[2]。近年来的研究证明，高胆固醇血症和LDL增高是导致缺血性血管病变的重要高危因素之一。上世纪90年代，他汀类药已经应用于冠心病的防治研究，人们在进行许多大规模冠心病临床试验的同时，发现了他汀对缺血性脑血管病的防治也非常重要，但目前他汀应用于脑卒中的防治研究尚处于较前沿的阶段。 　　在研究他汀类调脂作用的同时，人们发现他汀药还具有不依赖于血脂的抗炎作用。炎症反应在动脉粥样硬化及缺血性事件的发生发展过程起重要作用，因此，抗炎作用是他汀类在预防缺血性血管病变的又一重要机制。他汀抗炎的机制还不是很明确，可能的机制有以下几方面[3]：1抑制炎症细胞聚集，2抑制炎症细胞与内皮细胞粘附，3抑制炎症细胞生长。活性、细胞因子分泌，4增加内皮细胞一氧化氮生成，保护内皮细胞等。人们对通过观察他汀类对炎症标志物的影响来其研究其抗炎作用，比如血清C-反应蛋白（CRP）、细胞粘附分子（CAM）、血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9），白介素-6（IL-6）等。CRP是对炎症程度最敏感的标志物之一，在所有炎性标志物中研究最多。 　　2 调脂作用对脑梗死急性期的影响 　　早在上世纪90年代，学者们在冠心病预防方面进行了数个大型的临床试验，证实他汀能降低能降低胆固醇、减少冠心病的发病率和死亡率，具有里程碑意义，试验证明了他汀不仅能降低冠心病事件危险和总的疾病??亡率，同时降低冠心病人群致死性和非致死性脑卒中包括短暂脑缺血发作（TIA）的危险性达28%，即使是血脂水平正常，他汀也能显著降低冠心病患者的脑卒中危险性却没有增加脑出血的危险性[4]- [5]，说明他汀类是通过调脂降低脑卒中的发生，而不仅仅是减轻高脂血症人群的卒中发生率。Law等[6]人对他汀降脂研究中涉及脑卒中的58个随机安慰剂对照研究和9个队列研究进行总结，结论是LDL—C每下降1mmol/h，脑卒中危险下10%，LDL—C下降1.8mmol/L，缺血性脑卒中危险下降17%。Jonsson等人[7]对他汀试验进行回顾性总结，研究脑卒中发生前一直服用他汀治疗的125名病人，与年龄、性别、脑卒中类型相匹配250名未用他汀治疗的病人进行比较，以住院天数、死亡为判断标准，结果显示，他汀治疗组病人住院天数有缩短的趋势，提示他汀对脑卒中病人治疗作用，能改善脑卒中的预后。 　　3 抗炎作用对脑梗死急性期的影响 　　CRP是机体在炎症或组织损伤时由肝脏合成的一种急性时相蛋白，在所有炎性标志物中CRP研究得最多。CRP在正常人体内含量极微（3.5mmol/L的人群，随机应用普伐他汀40mg/d治疗，结果追踪了治疗组865人，对照组837人，治疗12周，CRP下降14.7%，24周下降了16.9%，而对照组无变化。Ridker等[10]将17 802名血浆hs-CRP水平升高但LDL水平正常的健康人随机分组后给予瑞舒伐他汀或安慰剂治疗，平均随访1.9年。结果表明，治疗组hs-CRP水平较对照组下降37%，同样发现，CRP下降与LDL—C的下降无关。肯定了他汀使hsCRP下降的机制独立于其降脂作用。 　　5 他汀的其他作用 　　由于临床上有CRP、LDL作为他汀抗炎调脂作用的指标，而基础研究证实的其他作用还没有具体的量化指标，因此他汀改善脑梗死急性期患者预后的机制经常被理解为抗炎调脂的作用，而很少考虑到他汀类对脑血管的其它保护机制。但随着基础与临床研究的深入，越来越多的证据表明，他汀类药物具有独立于抗炎调脂作用外的多种疗效，如上调内皮一氧化氮合酶（eNOS），改善内皮功能；抗氧化；抑制巨噬细胞的活化和增殖；免疫调节、抗肿瘤、调节纤溶，抗血栓：抑制平滑肌细胞的增殖和迁移：影响新生血管等，对脑卒中治疗产生重要影响等[14-16]。在胆固醇、CRP正常鼠的缺血性脑卒中研究中显示，他汀的预防性治疗可以增加脑血流，降低梗死体积达30%[17]，改善神经功能，说明他汀的降低梗死体积的作用是不仅仅依赖其抗炎及降脂作用的。在脑血流减少情况下，他汀