不同神经网络活动水平下突触结构可塑性与p150gluedg59s突变体相关的神经退行性疾病机制的研究-study on the mechanism of neurodegenerative diseases associated with p150 gluedg 59 s mutant and synaptic plasticity at different levels of neural network activity.docxVIP

第一章 绪论1.1 神经网络与突触可塑性神经系统有着非常强的可塑性，正是这种可塑能力使动物和人类既能有效适 应外界环境的改变也可以适应内部自身的变化。可塑性存在于很多水平：在空间 尺度上可以从单个离子通道到许多神经元以及大规模神经环路结构与功能的动 态变化；从时间尺度上的变化可以有短至毫秒、长至年，如此大范围的不同。单个神经元细胞是神经系统的基本组成单位，这是神经科学中的一个重要基 本概念(Ramón y Cajal, 1995 translation)。然而仅仅研究单个神经元并不足以了解 大脑是如何工作的，行为以及意识是怎样产生的。哺乳动物大脑由几十亿个神经 元组成，上千种类型的神经元通过几万亿突触连接而形成庞大的错综复杂的神经 网络。神经元间可以通过电突触和化学突触两种方式来相互交流，其中成年人的 神经系统均为化学性突触传递。这种连接的模式和强度，及神经元间功能的相互 作用决定了神经网络如何处理和传递信息。因此神经细胞的这种可塑性可以使神 经网络重构，并且导致网络动力学发生变化以及改变信息的处理方式。这些变化 将直接影响到神经系统的功能以及行为方式的改变。可以说神经环路是反映或完成特定任务的基本模块，例如局部感觉、视觉、对特定气味的嗅觉、听觉、对外 部环境的认知及学习记忆等过程。因此，在网络层面上研究突触可塑性对于联系 特定任务在网络层次与相应的亚细胞水平之间的关系有着特殊的意义，这些研究 会使我们更加深刻地认识神经系统是如何工作的。1.1.1 神经网络大脑是通过神经元间自然联系而形成复杂网络来实现很多生理和认知功能 的。神经元在最初发育过程中，通过自身基因与周围环境的共同作用，形成相互 联系的神经网络，从而产生具有一定模式的神经发放活动。神经科学领域至今悬 而未决的一个重要问题就是, 突触之间究竟是如何相互联系而形成这样复杂而 又强大的功能环路。现在人们已经有了一些基本的认识：神经轴突负责将神经元 的输出传送给不同的目标区域；而单个树突则整合不同来源的信息；信息的处理 是由高密度的突触来辅助完成的。典型的突触通常被定义为存在有突触前活性带 及突触囊泡，突触间隙以及突触后致密区域组成的特定结构(Colonnier, 1968; Harris et al., 1992)。绝大多数兴奋性皮层突触发生在延伸轴突的终扣与树突棘之 间。终扣 是指 轴突上 的串珠 样膨 体，通 常包含 一个活 性带 和一簇 突触囊泡(Shepherd and Harris, 1998)。树突棘则是由树突轴上伸出的小突起(N imchinsky etal., 2002)。通常由一个终扣和一个树突棘前后对应形成一个突触(Harris et al., 1992; Shepherd and Harris, 1998) 。 仅 有 少量 的 终扣 和 树突 棘 (Spacek, 1982;Trachtenberg et al., 2002; Knott et al., 2006; Arellano et al., 2007)没有功能性突触形成。而有些终扣则可以参与形成多个突触(Peters et al., 1991; Sorra and Harris, 1993;Shepherd and Harris, 1998; K nott et al., 2002; K nott et al., 2006)。电子显微镜重建的 突触结构表明突触结构非常多样化：它们的大小从 0.001 微米至 1 微米(Peters and Kaiserman-Abramof, 1970; Harris and Stevens, 1989; Schallert et al., 2000b)，它们的 形状有的像丝状伪足（thin spines），有的树突棘很短 (stubby spines)，有的是有 很大头部的蘑菇状树突棘(mushroom spines)(Peters and Kaiserman-Abramof, 1970; Harris and Kater, 1994)。丝状伪足状的树突棘变化较多，寿命较短，而绝大多数 蘑菇状树突棘更加稳定(Grutzendler et al., 2002; Zuo et al., 2005; Majewska et al., 2006)。因此大体说来，树突棘的稳定性与其大小存在着一定的关系：短暂的树突棘通常较小，而持续存在的树突棘通常体积较大(Holtmaat et al., 2005)。当然， 这种结构与稳定性的关系并非是绝对的。体外培养的神经元网络保持了很多体内自然条件下的细胞分子和生物物理 特性。经过多年的发展, 体外培养神经元网络已经成为一种强大的实验手段而广 泛应用于神经科学研究的不同领域, 帮助人们探索各种重要问题(Banker