白质消融性白质脑病临床与eif2b基因突变分析-clinical analysis of white matter ablative encephalopathy and eif2b gene mutation.docx

山西医科大学硕士学位论文白质消融性白质脑病临床与f，脚基因突变研究捅要白质消融性白质脑病(Leukoencephalopathywithvanishingwhitematter，VWM)又称儿童共济失调伴中枢神经系统髓鞘化不良(childhoodataxiawithcentralnervoussystemhypomyelination，CACH)(OMIM603896)是一种常染色体隐性遗传的脑白质病，典型的临床表现为缓慢进展的神经系统退行性变，运动倒退重于智力倒退，可伴共济失调，痉挛性肢体运动障碍，个别病人可有不同程度的视神经萎缩及癫痫。根据发病年龄可分为先天型、婴儿型、早期儿童型、晚期儿童型及成人型共5型。其中最常见的是早期儿童型，也即经典型。该病的头颅核磁(MRI)有区别于其它白质脑病的特异表现：弥漫对称的白质异常信号，T1、T2及Flair像上异常白质信号特点接近脑脊液信号，提示这部分大脑白质已经发生了液化，也是其特异性表现。该病是目前人类遗传性疾病中第一个确定由于mRNA翻译启动异常导致的遗传性疾病。2001～2002年发现其致病基因是由于编码真核细胞翻译启动因子2B(Eukaryotictranslationinitiationfactor2B，EIF2B)五．个亚单位(EIF2Ba．￡)的相应编码基因(EIF281．5)之一突变所致。根据收集病例的基因检测结果，国外认为各基因突变所占比例由大到小依次是EIF285、EIF284、EIF282、EIF283和EIF281。国外研究发现该病基因型与表型间无明确相关性，国内尚没有准确的发病率研究资料，北京大学第一医院儿科于2006年报道了国内首例VWM患者。目的：对北京大学第一医院儿科1年来收集的11例受试对象依照已报道突变所占比例的大小，依次进行EIF2BI-5基因突变分析，为VWM患者的确诊、遗传咨询及产前诊断提供依据，并为日后的功能研究奠定基础。方法：对11例(男7例，女4例)临床诊断为VWM的患者的临床表现、影像学特点及实验室检查进行综合分析。在知情同意的前提下采集5ml外周血提取DNA，采用聚合酶链反应(PCR)检测EIF2BI-5基因，运用DNA直接测序的方法进行EIF2BI～5基因突变分析，明确基因突变类型。此部分工作均在北京大学第一医院儿科研究室完成(部分前期工作由课题组的其他研究生和老师完成，包括蔚洪恩、王慧芳、姚磊、吴晔等)。结果：1．临床表现：11例患者中有10例出现神经系统症状和体征，1例仪有MRJ异常，起病年龄1岁4个月到6岁5个月，平均年龄3岁10个月，病前智力运动基本正常，多以运动障碍起病，下肢重于上肢。病情加重前5例有发热或上呼吸道感染史，4例有外伤史。4例病程中出现过惊厥史。1例家族史阳性。10例有上运动神经元病变体征，5例有小脑性共济失调体征。2．头颅MⅪ：MRI共同表现为弥漫对称性脑室周围、半卵圆中心长T1长T2信号，可累及皮层下白质，以额叶、顶叶白质为主，Flair像上对称性白质高信号，部分区域低信号，或者大部分白质低信号仅存少量残留高信号，其中4例胼胝体膝部或压部有异常信号，1山两医科大学硕士学位论文例胼胝体变薄。2例脑桥被盖部或脑干可见点状长T2信号。6例患者多次复查头颅MRI，仅1例有进展，其余没有显著变化。3．实验室检查：本组常规实验室检查及特殊实验室检查，结果正常。4．基因检测结果：11例临床诊断为VWM的患者，根据国外报道突变概率的大小，依次进行了EIF285、EIF284、EIF282、EIF283、EIF281的检测，在9例患者中发现了基因突变，其中4例患者的突变位于EIF283，其余5例突变均位于EIF285。3例为纯合突变，5例为复合杂合突变，1例仪找到一处突变。9例突变患者中共发现12种突变，其中包括5种没有报道的错义突变：C．1126AG(p．N376D)，C．1004GC(p．C335S)，c．185AT(p．D62V)，c．140GA(p．G47E)，c．1037TC(p．1346T)。5种己知的错义突变：c．943CT(p．R315C)，c．1340CT0．$447L)，C．674GA(p．R225Q)，C．1016GC(p．R339P)，C．1157GC(p．G386V)，一种没有报道的无义突变，c．805CT(p．R269X)，一种没有报道的缺失突变cel(p．S610D613del)。9例中纯合突变3例，复合杂合突变5例，还有1例到目前为止仅找到一处杂合突变。在随后的家系分析中，家系资料齐全的患者突变均来自父母双方，父母均为表型正常的携带者，家系资料因种种原因缺少一方者，只能推测另一个突变来自缺少方。2例患者没有发现明确的外显子突变，国外的研究发现临床诊断为VWM的患者，发现