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强心药物左西孟旦合成综述 　　摘要：左西孟旦是新一代钙增敏剂类强心药物，具有独特的双重作用机制，其在临床上得到越来越广泛的应用，市场前景广阔，本文综述了左西孟旦的合成方法，并对各种方法进行了比较分析，总结出各自的优缺点。 　　关键词：强心药物；左西孟旦；合成 　　中图分类号：R972+1文献标识码：B左西孟旦(levosimendan)商品名：Simdax，法国Orion公司研制开发，于2000年10月在瑞典首次上市,化学名：中文名：(R)-(-)-[[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]-亚肼基]丙二腈，分子式：C14H12N6O。左西孟旦是钙增敏剂类强心药物，具有独特的双重作用模式，能改善心脏泵血功能[1]，在心肌缺血和再灌注损伤时具有保护心脏作用,现有的临床循证医学证据均表明左西孟旦能有效改善失代偿性心力衰竭的临床症状，具有广阔的发展前景[2]。目前，国内外对左西孟旦的研究异常活跃，但对其合成报道还不多。本文综述了左西孟旦的合成方法，并对各种方法进行了比较分析，总结出各自的优缺点。 　　1 以乙酰苯胺为原料 　　Kato[3]等人以乙酰苯胺为原料,经傅克酰化反应得到4-丙酰基乙酰苯胺，再与甲醛进行Mannich反应、季铵化、氰化、水解、环合反应制得关键中间体1（6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮）。国内张丽娟[4]采用该路线得到关键中间体1后，再采用L-酒石酸进行拆分、重氮化反应、与丙二腈加成得到目标产物左西孟旦，总收率为18.4%。该路线需使用毒性较强的氰化物和昂贵不易得的碘甲烷，缺乏实验操作性和经济性。 　　孟繁浩[5]等人以乙酰苯胺为起始原料，与丙酰氯在二硫化碳，无水AlCl3条件下，搅拌回流反应后得到4-丙酰基乙酰苯胺，经溴化后得到4-（2-溴丙酰基）-乙酰苯胺，再与丙二酸二乙酯在氢化钠条件下缩合，再经脱羧，环合得关键中间体1，再经拆分、重氮化、加成反应得目标产物，总收率达18.9%。该工艺避免了使用剧毒品氰化钾和价格较高的碘甲烷，但合成过程中使用易燃易爆的二硫化碳和氢化钠，强腐蚀性的溴和较昂贵的二苯醚为溶剂，不利于工业化生产。 　　郑士才[6]等人以乙酰苯胺与2-氯丙酰氯为起始原料，经傅克酰化，缩合，水解脱羧及环合得到关键中间体1。该路线与路线一、二相比减少了一步反应，不用氰化物、溴、氢化钠等危险有害物质，简化了操作，降低了成本，适合工业化生产，收率64.6%（中间体1的收率）。 　　许佑君[7]等人以乙酰苯胺和3-氯-2-甲基丙酰氯为起始原料，在AlCl3的催化反应下得到4-(3-氯-2-甲基丙酰基)乙酰苯胺，再在碱性条件下与氰化物反应，水解，环合得到中间体1。该合成路线较短，反应条件温和，但3-氯-2-甲基丙酰氯来源困难，且需使用剧毒物质氰化物。 　　FrancisJ.[8]等人以乙酰苯胺和康柠酸酐为起始原料经酰化反应、还原、环合和水解等反应得中间体1，该合成路线比较短，但是反应原料康柠酸酐价格较贵，同时锌还原还无法用于大规模的生产使用。 　　另有报道：Franklin[9]等以乙酰苯胺和光学纯的（R）-(-)-2-氯丙酰氯为起始原料，通过傅克酰化反应、水解脱羧、烃基化、钯碳催化氢化、脱羧、环合合成具有光学活性的中间体2，该路线与传统的拆分方法相比节约了原料，具有一定的经济性，但路线中需使用性质不稳定和昂贵的氢化钠，以及需要柱层析来进行后处理，陈桂荣[10]对该路线进行条件优化，使用甲醇钠替代氢化钠，使用重结晶方法替代柱层析，收率略低于文献，但简化试验操作，提高了试验安全性。 　　2 以氯苯为起始物料 　　Austel[11]等人报道，以氯苯为起始原料，经酰化反应、羰基α-位溴代、烃化、水解、脱羧、氨化、环合等反应得关键中间体1。该合成路线较长，且存在氨化反应需要使用高压釜，反应条件比较苛刻。 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　3 以衣康酸为原料 　　孙建[12]等人以衣康酸为原料，与甲醇酯化反应生成β-衣康酸单甲酯，再经催化氢化生成3-甲基琥珀酸单甲酯，然后与氯化亚砜反应生成酰氯再与乙酰苯胺反应生成3-对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯，生成物经过水解，环合，得到关键中间体1。该反应路线，6步反应总收率为65.7%，改进后的方法具有收率高?操作简单及反应条件温和等优点。 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　综上所述,现有的左西孟旦的合成路线基本上是以合成中间体1或具有光学活性的中间体2为目标，而合成的难点在于:4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基的引入，如何经济合理的解决该问题，将是左西孟旦工业化的关键，另外，现有的光学活性的关键中间体2的合成方法