TGFβ1在肺间质纤维化发展中机制研究进展.docVIP

TGFβ1在肺间质纤维化发展中机制研究进展 　　[摘要]肺间质纤维化是由多种原因引起弥漫性肺部炎性疾病的共同结局,其发生发展包括肺组织的炎性损伤、正常组织结构的破坏和大量的成纤维细胞灶形成最终导致损伤部位的反复多次修复的过程。生长转化因子(TGF-β1)主要是由单核巨噬细胞分泌的具有广泛生物学活性的细胞因子,是肺间质纤维化的关键细胞因子之一,作为前炎症细胞因子可增加中性粒细胞功能,并刺激产生超氧化物,释放溶酶体,还介导其它细胞因子的炎症因子表达,并能刺激成纤维细胞增殖。本文仅就TGF-β1在肺间质纤维化发生发展中的机制作一简要综述。 　　[关键词]TGF-β1 ;肺间质纤维化;机制 　　[中图分类号] R521.6[文献标识码] A[文章编号] 　　 　　 TGF-β是一种多效性的细胞生长因子,是目前肺间质纤维化的研究热点和重要的药物作用靶点,TGF-β主要由嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和肌成纤维细胞分泌,是纤维化过程中的最直接的细胞因子。其中TGF-β1与肺纤维化关系最为密切,TGF-β1一方面能刺激成纤维细胞合成细胞外基质,另一方面对新合成的基质蛋白酶的降解作用产生抑制,还具有抑制肺泡上皮细胞增殖的作用[1]。其作用主要是通过Fas信号转导、Smads蛋白、MMP 9和MMP 2(金属基质蛋白酶9和金属基质蛋白酶2)等达到致纤维化作用的。 　　1Fas和FasL 　　死亡因子Fas( APO-1,CD 95 )和其配体 FasL ( Fas ligand ,CD95L )相互作用在肺间质纤维化上皮细胞凋亡中发挥了重要作用[2]。具体机制 ① Fas-L同源三聚体与3个分子的 Fas结合,导致3个Fas受体分子交联,Fas细胞内的死亡结构域( DD)聚集成簇,通过接头蛋白Fas相关的死亡结构域蛋白( FADD)募集caspasc-8前体的死亡效应域,形成由Fas/FADD/pocaspas-8组成的死亡信号诱导复合物 ( DISC)。随后caspase-8前体通过寡聚化对自身进行切割,成熟为催化活性形式并释放其活性亚单位到胞液中caspase-8活化后不仅直接触发其他caspases的级联反应引起细胞凋亡,而且还通过脂质途径或切割Bc1-2家族成员Bid,使线粒体渗透性转移孔(PTPs) 开放,导致细胞色素C和凋亡诱导因子( apopto-sisinducingfactor,AI F)的释放,导致细胞凋亡[3]。② Fas/FasL相互作用后,改变线粒体的膜电位,促进PTPs的打开,细胞色素C释放到细胞质中,并与凋亡蛋白酶激活因子1 (Apaf-1)和proeaspase-9形成复合体,导致caspase-9的激活,导致细胞凋亡。③ Fas与FaL结合后,可通过受体作用蛋白RIP (一种丝氨酸/苏氨酸激酶)与RAIDD [RIP-asso ciating IL-1B converting―enzy―me―like protease1(ICH-1) homologousDD]和caslmse-2( ICH-1)形成复合物,转导Fas信号,或者通过一种Fas D相关蛋白( DAXX)与凋亡信号调节激酶1 (ASK 1)形成复合物,转导Fas信号。以上途径最后都激活末端的效应因子caspase-3、caspase-6和caspasc-7,使 DNA碎裂成片段而降解。 　　2Smads蛋白的信号转导及调控[4] 　　TGF-β1效应的发挥需要其下游通路上的细胞内信号转导子-Smads蛋白的参与。TGF-β1受体具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性,可直接磷酸化Smad 3[5]。磷酸化的R-Smads 与Co-Smads形成寡聚合物后进入细胞核内,与其它转录因子共同调节靶基因的转录[6]。大多数情况下,I-Smads与R-Smads及Co-Smads功能相反。TGF-β1受体的过度表达可通R-Smads导致肺间质纤维化的发生[7]。正常情况下,肺组织可表达少量的TGF-β1,当TGF-β1刺激增加时,Smad s 6|7表达同时上调,抑制 R-Smads磷酸化,即通过负反馈机制达到平衡[8]。Smads在细胞质内和细胞核内的反馈机制对于结束或限制TGF-β1的功能是重要的。纤维原细胞内Smads 3或Smads 7表达对胶原纤维的收缩影响是通过对TGF-β1信号的调节来实现的,TGF-β1诱导胶原纤维的收缩可被Smads 7 的过度表达所抑制[9] 　　3 MMP 9及MMP 2 　　上皮下基底膜的损伤是肺间质纤维化病理变化的关键事件, MMP9及MMP 2与TGF ?β1之间的相互制约与激活,通过对细胞外基质的降解链接了炎症细胞与肺结构细胞之间的信息交流,介导了肺泡炎症与进行性肺间质纤维化的进程。一方面,TGF