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Pim1激酶小分子抑制剂研究进展 　　摘 要 Pim-1激酶在调控细胞凋亡、分化、增殖以及肿瘤形成等方面发挥非常重要的作用，在白血病、淋巴瘤以及前列腺癌的形成过程中均可发现 Pim-1 过度表达。本文通过介绍Pim-1激酶的特点，综述近几年研发的其小分子抑制剂，为开发新的选择性高效Pim-1激酶抑制剂提供参考。 　　关键词 Pim-1激酶 抗肿瘤 Pim-1激酶小分子抑制剂 　　中图分类号：R979.19； R965.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）01-0043-07 　　Advances in the study on small-molecule inhibitors of the Pim-1 kinase 　　SUN Zhanli*， XIAO Xuhua**， YUAN Bo 　　（Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry， China State Institute of Pharmaceutical Industry， Shanghai 200437， China） 　　ABSTRACT The Pim-1 kinase plays a pivotal role in the proliferation， survival and malignant transformation of cells， and in particularly， it is frequently overexpressed in prostate cancer， leukemia and lymphoma. This review describes the characteristics of Pim-1 kinase and summarizes recent advances in the small-molecule inhibitors of Pim-1 kinase， which will provide some references for the development of new selective and efficient Pim-1 kinase inhibitors. 　　KEY WORDS Pim-1 kinase； antitumor； small-molecular inhibitors of Pim-1 kinase 　　原癌基因pim-1是基因pim家族（现发现的有pim-1、pim-2、pim-3）中的一员，最早是作为莫洛尼小鼠白血病病毒（MoMuLV）的前病毒插入点被发现[1]，其编码的Pim-1激酶属于钙/钙调蛋白调节激酶（calcium/calmodulin-regulated kinase，CAMK），在多细胞组织的进化过程中高度保守。pim-2和pim-3是pim家族的另外两个成员，他们与pim-1分别具有55%和65%的同源性。 　　pim-1在调控细胞凋亡，分化，增殖以及肿瘤形成等方面发挥了非常重要的作用。Pim-1激酶能通过一个保守的甘氨酸环状基序磷酸化众多的在细胞凋亡、细胞周期调控中起重要作用的细胞因子，包括c-Myc，BAD，Socs1，Cdc25A，HP1，PAP-1，p21cip1/waf1，PTP-U2S，NFATc1等，从而导致肿瘤发生[2]。Pim-1对FLT3-ITD AML具有上调作用，其抑制剂A以促进FLT3下游靶点STAT5，AKT，BAD的去磷酸化，对FLT3-ITD细胞如MV-4-11，Molm-14，和TF/ITD细胞系以及FLT3-ITD主要样品具有细胞毒性[3]。Pim-1通过直接磷酸化Cdc25C推进细胞周期G2/M的进程，促进细胞的增殖分化[4]。Pim-1还可通过与Socs1和Socs3抑制因子联合作用发挥其潜在的STAT5转录抑制作用。Pim-1能够与NFATcl转录因子结合并使其丝氨酸片段磷酸化，促进IL-2的生成，启动IL-2依赖的淋巴细胞的增殖和成熟[5]。最近研究表明Pim-1激酶在免疫调节、炎症（炎性肠疾病）以及新陈代谢和细胞增长中起着一定的作用[6-7]。通过抑制Pim-1激酶，还可以增强Runx3的表达和阻止TH2及TH17 T细胞变异，从而预防花生过敏[8]。 　　在癌细胞，如白血病，淋巴瘤，以及前列腺癌中过表达Pim-1具有致命作用[9]，而在正常细胞中没有。因此，与传统的化学治疗方法相比，抑制Pim-1激酶不会有有害的副反应。多种特异性和潜在的Pim-1激酶抑制剂也已经表现出诱导癌细胞凋亡，增加癌细胞对化疗的敏感性以及协同其他抗癌药物作用，如抑制Pim激酶可以增强苏尼替尼对肾细胞癌的活性[10]，P