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Pim―3研究进展 　　【摘 要】随着肿瘤发病学研究的深入，丝/苏氨酸蛋白激酶pim-3越来越受关注。Pim-3作为Pim家族的新成员，与Pim-1、Pim-2相似能磷酸化众多特异性底物， 在细胞周期和细胞凋亡进程中起重要调控作用。随着对Pim-3作用机制的深入研究，将有助于为临床上众多疾病治疗提供一个新的作用靶点。 　　【关键词】Pim-3;基因;细胞凋亡;肿瘤 　　 Pim家族为编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（serine/threonine-protein kinase，AKT）的原癌基因。最早为Allen JD等在进行莫洛尼小鼠白血病病毒（moloney murine leukemia virus，MMLV）的前病毒整合过程中被发现而命名，后被证实Pim 激酶家族是一组钙/钙调蛋白调节激酶（calcium/calmodulin-regulatede kinase，CAMP）家族。Pim-3作为Pim家族的新成员，首次在鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞中作为去极化诱导基因KID-1被证实，KID-1基因与原癌基因Pim-1和Pim-2序列高度一致， 其与p im-1的序列相似性为57. 1% ，与pim-2的序列相似性为44% ，因此被命名为Pim-3，分别在细胞增殖、分化、凋亡中发挥着重要的调控作用。但是， 目前对pim-3的研究尚不完善， 它在体内外的功能大部分还未阐明。 　　1 Pim-3的生化结构 　　Pim基因转录mRNA由6个外显子和富含G和C的5’UTR、包含5个重复AUUA基序的3’-UTR编码，3 7-UTR富含A和u序列的基序是其mRNA不稳定的主要因素。Pim-3基因在人类位于染色体22q13，长为356 00 bp，逆转录产物由2 392 bp组成，其mRNA编码了含有326个氨基酸序列的开放读码框，相对分子质量约为35861，它的催化区覆盖了从第40-293位氨基酸区域，其中， 5′非翻译区G、C含量占82. 3% ， 3′UTR包含了5个重复的ATTTA基序（motif）和8个重复的TATT基序，这类似于使mRNA不稳定的富含A和U序列的基序。在蛋白质水平上与大鼠或小鼠的序列相似性高达95%。Forshell等发现在鼠和人类Pim-3的核苷酸序列中包含两个保守的E-盒序列[1]。 　　Fujii et al 发现Pim-3 mRNA在人的心肌和骨骼肌中呈高表达; 相反， 在胸腺、结肠、小肠和肝脏的正常组织中不表达， 还证实了Pim-3蛋白在人肝细胞癌的癌旁组织、一部分癌组织及再生的胆管细胞中表达， 且在癌旁组织中表达较癌组织高。另外，在内皮细胞也发现pim-3的表达。 　　2 Pim-3的生物学特性 　　Fujii等研究认为pim-3可能被转录活化因子蛋白3（signal transducer and avtivator of transcription，STAT3）调控，Stat3能加速细胞周期循环和阻止细胞凋亡，研究表明Stat3可通过上调pim-3导致细胞过增殖。Beharry等发现pim-3对动物组织正常发育有着重要作用，推测pim-3可能是通过促进肿瘤蛋白质合成而促进其生长[2]。Forshell等发现pim-3在淋巴瘤可被与其中一个E-盒序列接壤的myc直接调节，是myc转录的靶基因，在myc过表达的淋巴瘤中检测到pim-3蛋白表达升高[1]。Popivanova等、Li等的研究证实，pim-3能使促凋亡蛋白Bad在112位丝氨酸残基磷酸化而阻止细胞凋亡导致肿瘤发生。亦有证据表明pim-3能自身发生磷酸化，但其作用机制还不明确。 　　目前研究说明pim-3可能主要通过以下途径发挥生物学作用：①激活Stat3信号调节细胞周期进程;②调节蛋白质合成;③调节myc的转录活动;④磷酸化凋亡蛋白Bad发送细胞生存信号;⑤自身发生磷酸化。 　　3 Pim-3的致肿瘤特性 　　大量研究显示，在人类，pim-3蛋白几乎不表达于内胚层衍生的器官如肝、胰腺、结肠及胃，但当这些器官发生恶变或癌前病变时，pim-3的表达明显增加。由此我们推测，pim-3可能介导该类肿瘤的发生与发展。 　　3.1 pim-3与淋巴瘤 　　 Shirogane 等发现Pim-3可能被L-6-gp130介导的信号传导和转录活化因子蛋白3 （ STAT3）调控，并参与STAT3介导的抗凋亡进程，而STAT3信号能加速细胞周期进程、阻止细胞凋亡，它通过激活Pim-1和c-myc共同作用，导致淋巴瘤的生成。Forshell等认为c-myc可激活靶基因Pim-3的转录，导致细胞生长和分化改变，以促进B淋巴细胞继续生长和增生，一旦增生与凋亡失去平衡即可导致淋巴系统肿瘤发生。 　　3.2 pim-3与肝癌 　　 Fuj