HIV蛋白酶抑制剂在肿瘤治疗中作用.docVIP

HIV蛋白酶抑制剂在肿瘤治疗中作用 　　[摘要] HIV蛋白酶抑制剂（PIs）是一类抗HIV药物，其广泛应用大大提高了HIV感染者的生存率并延长了其生存期。近来，人们发现PIs具有抗肿瘤活性，这引发了将PIs重新定位为有效肿瘤化疗药物的想法。本文回顾综述了PIs近年来的研究进展以及其在肿瘤治疗中所起的作用，包括已确定的抗肿瘤机制，完成和正在进行的临床试验，为PIs在今后抗肿瘤方向奠定了基础。 　　[关键词] HIV蛋白酶抑制剂；肿瘤；内质网应激；细胞自噬 　　[中图分类号] R273 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）03（c）-0051-05 　　[Abstract] HIV protease inhibitors （PIs） are widely used to anti-human immunodeficiency virus， which effectively improves the survival of HIV infected people. Recently， PIs were found to have an activity of anti-neoplasm. So PIs are now being considered as an agent to be used for anti-neoplasm chemotherapy. This artical will review and discuss the current research progress about the mechanism of PIs anti-neoplasm that has been identified， completed and ongoing clinical trials， which will lay the foundation for the future reaserch on PIs anti-neoplasm therapy. 　　[Key words] HIV protease inhibitor； Neoplasm； Endoplasmic reticulum stress； Autophagy 　　HIV蛋白酶抑制剂（PIs）的研发是通过抑制病毒的天冬氨酰蛋白前体裂解成其功能形式来阻止HIV病毒颗粒的成熟。自1995年第1种HIV PIs沙奎那韦被FDA批准后，相继有9种其他的HIV PIs被批准，分别为茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、福沙那韦、替拉那韦、安普那韦和地瑞那韦。HIV PIs与现有的逆转录酶抑制剂联合作用，迅速成为HIV的标准治疗方案，并成为引领时代的“高效抗逆转录病毒治疗”方法。其广泛应用大大提高了HIV感染者的生存率并延长了其生存期，机会性感染的发病率也随之下降，与艾滋病相关的肿瘤特别是卡波西肉瘤（Kaposis sarcoma，KS）的新发病例数也明显降低。近来，人们发现PIs具有抗肿瘤的活性，这引发了人们将PIs可以重新定位为有效肿瘤化疗药物的想法[1-2]。 　　1 PIs在体外和临床前期相关的肿瘤活体研究 　　PIs对人类细胞有着广泛的毒性作用，但也被赋予有效的抗癌特性[3]。尽管它们与HIV蛋白酶有一定的同源性，但考虑其抗肿瘤活性，细胞蛋白酶似乎是蛋白酶抑制剂的主要靶点，尤其是蛋白酶体和基质金属蛋白酶（MMPs）。从Gills等[4]的一项研究中获悉，PIs对美国国家癌症研究所平台的所有60个细胞系（NCI60 cell-lines）均有抗癌活性，同时描述了多个潜在的抗肿瘤作用机制，包括内质网应激、自噬、凋亡以及抑制Akt通路。多种肿瘤发生的重要共同点是PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活，因此这一途径的抑制剂已被作为抗癌药物而开发。Gills等[5]对结构蛋白相互作用的综合分析发现，在被预测的92种奈非那韦作用的细胞靶点中，7种最强亲和力的靶点是依赖天冬酰胺蛋白酶的，其余的靶点主要是依赖蛋白激酶的，如Akt、NFαB的上游调控因子――生长因子受体，以及那些已知的被奈非那韦下调的其他信号分子。PIs也有可能不利于肿瘤治疗，如KS细胞多药转运体ABCB1（P-糖蛋白）表达的增强，使得KS细胞具有抗多柔比星和紫杉醇化疗的特性[6]。 　　2 PIs的抗肿瘤机制 　　2.1 PIs抑制血管生成和细胞侵袭 　　在对PIs抗肿瘤活性的研究中发现，茚地那韦和沙奎那韦是强效的血管生成抑制剂，在小鼠KS模型中它们通过阻断MMP2活化来阻止肿瘤细胞侵袭[7]，随后的研究发现，利托那韦和沙奎那韦可阻断MMP2和MMP9的活化来阻止宫颈上皮内瘤样病变细胞的侵袭[8]。在裸鼠实验中，安普那韦也表现出通过阻断MM