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CD2AP相关作用研究进展
CD2AP相关作用研究进展
【摘要】 CD2AP首先是作为一个免疫分子被发现,其后又证实它也是一个足细胞分子,与其他各种足细胞相关蛋白的关系密切而复杂,并参与信号传导,在肾脏病的发生中起重要作用。文中从CD2AP与蛋白质的关系,中医药上调CD2AP研究的现状等方面综述CD2AP相关作用的研究进展。
【关键词】 CD2AP;足细胞;蛋白尿;中医药
【中图分类号】R692
【文献标志码】A
【文章编号】1007-8517(2015)24-0019-02
蛋白尿是肾小球疾病的基本表现之一,是促使肾脏疾病进展的独立危险因素,尤其足细胞损伤在肾病发展中更为重要,CD2AP作为一个足细胞分子,通过参与细胞免疫、细胞骨架组装、维持裂孔隔膜的结构、信号转导等功能与蛋白尿发生密切相关,是维持肾小球滤过屏障生理完整性的重要成分之一。CD2AP表达下降可引起足细胞损伤而致大量蛋白尿,研究发现中医药对上调CD2AP具有良效,能有效阻止肾脏病进展。
1 CD2AP与蛋白尿的关系
CD2相关蛋白(CD2-associated protein,CD2AP)是近年来发现的与蛋白尿发生密切相关的SD分子。CD2AP是足细胞裂孔隔膜上一种重要的蛋白质,先天缺乏此蛋白的小鼠出生后不久即出现大量的蛋白尿…,并伴有足突的融合和消失,表明CD2AP在蛋白尿的发生中有重要的作用。CD2AP水平的减少在儿童的微小病变和IgA肾病也已经证实。
1.1 CD2AP的结构和功能 CD2AP是分子量为80kD的跨膜蛋白,含有639个氨基酸残基。N端有3个连续的SH3结构域,可与许多信号传导和细胞骨架分子中的富含脯氨酸序列相互作用;C端有1个螺旋结构域和肌动蛋白细胞骨架的结合位点,这样的分子结构特点表明它对细胞骨架具有调节作用。
1.2
CD2AP参与细胞免疫 CD2AP作为一个免疫分子表达于T淋巴细胞及自然杀伤细胞的表面,通过其SH3结构与T细胞黏附蛋白CD2结合,促进T细胞与抗原呈递细胞的黏附,起到促进抗原识别和呈递的作用。在T细胞激活后,又参与T细胞表面抗原识别受体的降解,起到避免过度免疫反应、防止T细胞死亡的作用。CD2AP参与足细胞对免疫复合物的降解,其表达异常可致足细胞清除功能下降,可引起蛋白尿和肾小球疾病。
1.3
CD2AP稳定足细胞骨架结构 F-actin对维持足突的结构与功能有着重要作用。研究表明,CD2AP参与了多种细胞生理过程中actln骨架的构建,对骨架结构起稳定作用。Lehtonen等在培养的小鼠肾小管上皮细胞中发现,CD2AP与F-actin部分联合定位,且肌动蛋白细胞骨架的断裂可导致内源性CD2AP结构的破坏,Gaidos等通过F-actin结合实验发现这种联合通过CD2AP羧基端直接与F-actin结合实现。黄松明等研究显示肾小球CD2AP表达量的改变与F-actin含量变化呈显著正相关(P0.01),肾小球CD2AP表达量的下降过程中伴随着F-actin含量的减少。Synaptopodin是足细胞分化的标志蛋白,也是重要的与F-actin结合的骨架蛋白之一,Synaptopodin过表达可引起F-actin纤维骨架重建,部分区域呈点块状浓聚;而synaptopodin表达沉默可导致足细胞内F-actin纤维骨架消失。CD2AP可通过蛋白氨基端3个SH3结构域直接与synaptopodin结合,推测CD2AP的SH3结构域突变可能会影响CD2AP与synap-topodin的结合,进而对synaptopodin与F- actin的结合产生影响,最终导致足细胞内F - actin纤维骨架的改变。
1.4
CD2AP维持裂孔隔膜正常滤过 nephrin特异性地表达于足细胞裂孔膜上,与足细胞的成熟及裂孔隔膜的形成有关,其表达下降是引起蛋白尿的原因,而非蛋白尿所致的一继发性改变。Shih等研究表明CD2AP可通过其C端与nephrin胞内C区相互连接,两者在足细胞中一起表达,分布部位基本一致,在nephrin和肌动蛋白细胞骨架间起桥梁作用,起到稳定SD的作用。podocin为脂质筏相关蛋白家族的新成员,电镜下可见podocin面对裂孔隔膜,两末端插于足突的胞质中。CD2AP可与podocin在足细胞内SD处发生连接,正常情况下它们在足突和裂隙孔膜的形成中发挥着协同作用,CD2AP蛋白表达的减少,可同时伴podocin蛋白表达降低,它们的减少导致了足细胞发育停滞。Asanuma等研究表明,CD2AP、nephrin与podocin定位于SD区。CD2AP是使nephrin、podocin与足细胞细胞骨架相连的重要组成部分,三者通过彼此间的相互作用形成neph-rin-C
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