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TGFβ1在肝纤维化中作用 　　【摘要】 本文通过查阅国内外资料，简单介绍了TGF-β1并详细综述了其肝纤维化中的作用，旨在阐明TGF-β1在肝纤维发生发展过程中的重要意义? 　　【关键词】TGF-β1；肝纤维化 　　 　　转化生长因子β1 (transforming growth factor β1，TGF-β1)是一组具有多种生物学功能的蛋白多肽，对细胞的生长、分化和多种生理、病理过程起重要调节作用。它不但参与细胞周期的调控、血管及胚胎的形成、诱导细胞的凋亡以及免疫调节等过程，同时还参与细胞外基质(extracenular matrix， ECM)的分泌和发育分化等过程。在以ECM降解失常为主要病机的肝纤维化的形成过程中，TGF-β1是最核心的细胞因子之一[1]。 　　 　　1 TGF-β1及其受体? 　　 　　TGF-β1是细胞因子TGF-β超家族成员之一，上世纪70年代末从血小板中首次分离，因其能促进成纤维细胞的转化生长而得名。TGF-β广泛存在于动物正常组织细胞及转化细胞中，以骨组织和血小板中含量最多。TGF-β在人及哺乳动物中存在三种亚型，分别是TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，它们有相似的生物学功能，而且结构上有70%~80%的同源性[2]。 　　 　　2 肝脏中TGF-β1的细胞来源? 　　 　　体内多种细胞如淋巴细胞、血小板、巨噬细胞等均可合成与分泌TGF-β1，在正常肝脏中TGF-β1 mRNA绝大部分分布于Kupffer细胞，其次为肝星状细胞(hepatic stellate cell， HSC)，而肝窦内皮细胞和肝细胞则无表达。在纤维化肝脏中TGF-β1 mRNA在HSC的表达较正常增加12倍，大大超过Kupffer细胞，而肝窦内皮细胞内亦有明显表达[3]。亦有人在胆管上皮细胞检测到TGF-β1 mRNA[4]。 　　 　　3 TGF-β1在肝纤维化形成中的作用? 　　 　　TGF-β1具有广泛生物学效应，特别是对于ECM的合成和代谢具有重要调节作用，对以肝纤维化为典型例证的纤维化病变发生过程中相关细胞的初始激活作用及其促进ECM的异常过度沉积的特性，使TGF-β1在纤维化性病变中发挥着非常重要的病理作用[5-6]。正常肝脏细胞中HSC占肝脏细胞的5%左右，多种病因导致的肝损伤，都将导致HSC的转化、激活，而其中TGF-β1就是强效致纤维化因子。 　　3．1 对纤维化形成细胞的初始激活 肝脏中TGF-β1是各种TGF-β异构体中最主要的存在形式，肝实质细胞受损后释放的TGF-β1是启动邻近静息态HSC激活和转化的初始信号之一[7]。肝脏Kupfer细胞、血小板是纤维化早期TGF-β1的主要来源。Kupfer细胞、单核细胞、血小板的旁分泌及HSC的自分泌是TGF-β1早期持续增高并使肝纤维化持续发展的重要原因[8-9]。有人曾在肝纤维化形成的3步激活模式中说明了TGF-β1的这种初始激活作用，并已被大量研究证实[10]。具体为：①炎症前期，肝细胞受损生成TGF-β1等细胞因子旁分泌作用于HSC，导致HSC增殖;②炎症期，与HSC相邻的Kuffer细胞被激活，TGF-β1等细胞因子进一步释放，激活HSC转化成MFb;③炎症后期，MFb分泌TGF-β1等细胞因子作用自身并使未转化的HSC向MFb转化，合成ECM。 　　3．2 促进ECM的产生 TGF-β1通过促进成纤维细胞等基质产生细胞中葡萄糖、氨基酸的转运和糖酵解等代谢过程，导致胶原蛋白、非胶原糖蛋白、蛋白多糖等ECM产生增加，这是形成器官、组织纤维化的物质基础。进一步研究TGF-β1促进ECM合成的分子机理，发现在多数ECM组分，特别是胶原基因的启动调控序列上均有TGF-β1反应元件。对l型胶原α2基因上游-3．5 kh的调控序列研究表明，TGF-β1可促进该序列作为启动子的转录调控活性。将小鼠及人I型胶原α?1、α2链基因上游调控序列与报告基因氯霉素乙酰基转移酶(CAT)组成的重组体转染成纤维细胞后，TGF-β1具有促进报告基因的活性，提示TGF-β1具有促进小鼠及人I型胶原α?1、α2链基因上游调控序列作为启动子的活性。进一步的研究还发现，转录因特异蛋白-1(Sp-1)、激活蛋白-1(Ap-1)参与介导了TGF-β1的这种激活效应。TGF-β1部分通过上调Sp-1、Ap-1，发挥其促进胶原等ECM基因转录激活的作用［11，12］。最新研究还在多种ECM基因上对TGF-β1作用元件和作用区进行了精细定位，在分子水平上充分说明了TGF-β1促进ECM基因表达的作用机制[13-14]。? 　　除对ECM基因的直接作用外，TGF-β1还通过对其他细胞因子的影响，如覆盖抑制胶原产生的细胞因子肿瘤坏死因子(TNF-