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β―连环蛋白及其在腭发生中作用 　　[摘要]腭发生是一个受多种基因调控的形态发生过程，任何异常调控都可能导致腭裂发生。目前，大量与腭发生相关的基因与细胞因子被发现，其中β-连环蛋白与无翅型小鼠乳房肿瘤病毒整合位点家族（WNT）形成WNT/β-连环蛋白信号转导通路，广泛参与腭的发生过程：WNT/β-连环蛋白与神经嵴细胞的形成和迁移分化密切相关，WNT/β-连环蛋白信号调节各面突的生长，参与头面部骨骼肌肉发育，调节腭板融合，调节腭皱的形成。本文就β-连环蛋白在腭发生的作用进行归纳与综述。 　　[关键词]腭裂；腭发生；β-连环蛋白 　　[中图分类号]R 780.2 [文献标志码]A [doi]10.75 18/gjkq.2015.02.028 　　腭发生过程中有原发腭与继发腭之分，它们皆由神经嵴来源的间质细胞组成。腭发生受多种基因调控，大量的细胞因子和表面受体参与其调节作用，任何异常调控都可能导致腭发生不能正常完成从而导致腭裂。斑马鱼、鸡、青蛙和小鼠等动物模型的建立和分子生物学的迅速发展，为研究腭发生、腭裂发生提供了良好的平台。其中，音猬蛋白（sonic hedgehog，SHH）、转化生长因子（transforilling growth factor，TGF）-β、肌节同源盒基因（muscle segment homeobox gene，MSX）、奇数跳过相关基因（odd_skipped relatedgene，OSR）-2、骨形态发生蛋白和成纤维细胞生长因子等基因和细胞因子在腭发生中起着重要的作用，而且相互之间存在着交互作用。迄今，有关大部分基因和细胞因子在腭发生中的作用机制及其互相间的联系尚不清楚，其中包括无翅型小鼠乳房肿瘤病毒整合位点家族（wingless-type micemammary tumour virus integration site family，WNT）/β-连环蛋白信号转导通路。TGF-β信号转导通路是调节腭突融合的重要通路，而β-连环蛋白调节TGF-β的表达会影响腭突融合。 　　1 β-连环蛋白 　　β-连环蛋白是一种多功能蛋白质，其核心由多个特征性的约40个氨基酸长度构成，被称作犰狳重复区域。β-连环蛋白中靠近N端的第一个犰狳重复与其他重复有些微的区别，它形成了一个由螺旋线1和2形成的蜷缩的细长螺旋结构。由于这种重复形态复杂，整个犰狳重复区域不再是一条直线，而有轻度的弯曲，构成了凹面（内表面）和凸面（外表面）。犰狳重复区域的凹面有与配体结合的区域。犰狳重复区域的N端和C端都是内在无序的区域，有了这种内在无序的区域，β-连环蛋白才能发挥其功能。N端的无序区域包含了一个保守的短直线模序，这个区域可与重复转导蛋白（transducin repeat containing protein，TRCP）-1结合，调节β-连环蛋白的降解。C端是一个反式激活因子模序，并非完全无序，其末端形成稳定的螺旋结构，这个结构在β-连环蛋白细胞黏附相关功能中并没有起作用，但却为WNT信号转导通路所必须。有研究者发现，把β-连环蛋白中的C端区域人为地与DNA绑定的淋巴细胞样增强因子（ly-mphoidocyte enhancer factor，LEF）-1转录因子区域相融合，β-连环蛋白中的C端区域可模拟出WNT信号转导通路的作用。β-连环蛋白广泛存在于各种细胞内，介导细胞间的黏附和参与基因的表达。β-连环蛋白与WNT形成WNT/β-连环蛋白信号转导通路，广泛参与腭的发生过程。 　　2 β-连环蛋白在腭发生中的作用 　　2.1 WNT/β-连环蛋白与神经嵴细胞的形成和迁移 　　分化 　　WNT信号分为经典和非经典两种，WNT-5a激活的非经典WNT信号在腭发生过程中有引导细胞迁移和增殖的作用。WNT/β-连环蛋白信号是WNT经典信号，通过稳定细胞质中的β-连环蛋白促进其进入细胞核调节目标基因的表达，依赖β-连环蛋白发挥作用。在WNT/β-连环蛋白信号未激活时，蓬松蛋白（dishevele，Dsh）、轴抑制蛋白（axis inhibitor，Axin）、糖原合成酶激酶（gly-cogen synthase kinase，GSK）-3、结肠腺瘤性息肉病蛋白和酪蛋白激酶-1作为WNT/β-连环蛋白信号的介质形成一种复合体，绑定β-连环蛋白在细胞质内被降解，使其无法发挥作用；当WNT配体与低密度脂蛋白受体相关蛋白-5、6以及卷曲蛋白受体结合后，Dsh、Axin和Gsk-3蛋白被激活并导致复合体解体，未被磷酸化的β-连环蛋白转移至细胞核内与LEF-T细胞因子（T cell factor，TCF）结合调节目标基因表达。大多数WNT信号的目标基因都与细胞增殖和程序性死亡有关，在胚胎发育中起重要作用。 　　WNT/β-连环