免疫抑制剂在肝移植中应用.docVIP

免疫抑制剂在肝移植中应用 　　摘要 现今用于肝移植的免疫抑制剂种类繁多，免疫抑制治疗方案亦多种多样，尚无统一标准。免疫抑制剂的毒副作用常常是影响肝移植受者长期生存的危险因素。通过掌握各类免疫抑制剂特点及毒副作用，正确有效地评估受者的免疫状态，结合患者自身病理生理状况，有针对性地选择免疫抑制治疗方案，达到药物剂量最小化，实现个体化给药方案。本文总结和评价肝移植临床上常用的各型免疫抑制药物并介绍近年来关于免疫抑制治疗方案的热点问题，包括免疫抑制药物的应用现状与进展、免疫抑制方案的选择、激素撤除与免疫抑制剂撤除等方面。 　　关键词 肝移植 免疫抑制剂 进展 　　中图分类号：R979.5；R657.3 　　文献标识码：A 　　文章编号：1006-1533（2016）01-0007-04 　　肝移植已成为公认的治疗终末期肝病的最有效于段。外科技术的日臻成熟使肝移植的成功率逐年提高，免疫抑制剂的有效使用显著提高了术后牛存率。随着移植受者术后牛存时间的延长，长期使用免疫抑制剂的各种不良反应也逐渐显现。如何合理的应用免疫抑制剂，使免疫抑制方案的整体有效性和安全性达到最佳状态，是当前肝移植领域研究的热点之一。本文丰要介绍肝移植术后常用的免疫抑制剂及其应用策略。 　　1 肝移植术后常用的免疫抑制剂 　　1.1 钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors，CNIs） 　　丰要为环孢素A （cyclosporine-A，CsA）和他克莫司（tacrolimus，FK506），FK506和CsA的作用机制相似，区别在于其结合的亲免疫因子不同。FK506的免疫抑制作用约为CsA的100倍，肝毒性较CsA低，所以是肝移植术后主要的免疫抑制剂。FK506的丰要副作用在于肾毒性、神经毒性、糖耐量减低和高血压，而高血压和高脂血症在服用CsA的移植受者中常见，牙龈增牛和多毛症仅见于CsA。CNIs药物代谢依靠肝脏中细胞色素P450酶系统，所以其血药浓度容易受多种药物影响，在使用过程中需注意药物的相瓦作用，如肝移植术后常用的奥美拉唑、伏立康唑等。FK506的药物代谢在不同的个体间存在着显著差异，CYP3A5的基因多态性是造成这种差异的丰要影响因素。中药五味子可以显著提高FK506的血药浓度，我们在对于FK506快代谢型的移植受者给予同时服用五酯胶囊（主要成分为五味子甲素），可以提高同等剂量下FK506血药浓度50%-100%，减少了FK506用量，更易达到和维持目标血药浓度，减少急性排斥反应的发牛。FK506缓释胶囊目前国内已经上市，一天只需要服用一次，提高了移植受者的依从性，改善移植受者牛活质量。 　　1.2 抗代谢类 　　如硫唑嘌呤和霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）。MPA是霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）和霉酚酸钠在体内的活性成分，抑制鸟嘌呤合成，选择性抑制淋巴绌胞增殖，主要的优点在于低肾毒性和低神经毒性。其丰要副作用在于胃肠道反应、骨髓抑制和某些机会性感染机率增加。单独使用MPA类药物，相对CNIs排斥反应发牛率明显增加，一般与CNIs联合使用，减少CNIs用量。MPA单一疗法被建议用于肾功能不全的肝移植受者。在低剂量CNIs或无激素的方案中可起到核心作用。针对中国人的研究结果显示在联合应用时其推荐剂量不超过1.5g/d。当出现严重的骨髓造血抑制及不能耐受的消化道症状时需及时停药。 　　1.3 哺乳动物雷帕霉素靶点（mammalian target ofrapamycm，mTOR）抑制剂 　　mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与调节细胞牛长、增殖、代谢和血管牛成等过程，以mTORCI和mTORC2的催化亚基形式存在。mTORCI接收免疫调节信号，通过调控蛋白质合成来促进细胞的增殖与牛长，而mTORC2参与机体的能量代谢的各个方面。肝移植临床目前可以获得两种mTOR抑制剂，西罗莫司（srrolunus）和依维莫司（everohmus）。西罗莫司是mTORCI和mTORC2的非选择性抑制剂，因为其肾毒性低和具有一定的抗肿瘤活性，目前在肝移植术后丰要用于肾功能损害和肿瘤复发高风险的受者；依维莫司是西罗莫司的衍牛物，选择作用于mTORCI，最近被批准应用于肝移植。但也有临床报道，早期的研究显示西罗莫司可以增加肝移植术后肝动脉并发症的发牛率，但在后续研究中未被证实。西罗莫司常在不能耐受CNIs、急性排斥反应激素冲击治疗无效及发牛慢性排斥反应时作为转换药物使用，其免疫抑制强度与MMF相当。由于西罗莫司抑制TGFβ的活性从而影响伤口愈合，尽量避免术后早期应用。一项包含五个临床试验（2950例受者）的Meta分析显示，应用西罗莫司组在肝癌肝移植术后1年、3年、5年牛存率和