叶酸介导紫杉醇-白蛋白纳米粒的制备、质量评价及冷冻干燥工艺的研究.pdfVIP

1绪论 其他脏器中的分布明显减小，给药量的60％．65％都浓集定位在病变部位，表现出了令人 满意的靶向效果。利用对温度敏感的载体制成热响应载体系统，通过在治疗部位热疗或 冷却的作用下，引起药物释放达到靶向部位【6】。对pH敏感的材料也可制成pH感应载体 系统，能将装载的药物释放到特定pH靶斟¨。除此之外，利用对靶区的血液和营养供 应的阻断，来发挥栓塞给药系统的靶向化疗和栓塞的双重作用，也可属于物理化学靶 向。 被动靶向：又称自然靶向，是指载药粒子(纳米粒、脂质体等)，利用疏水性及静电 作用等理化互相作用，及其载体大小、质量等物理因素实现靶向给药。其真正的靶是细 胞内的溶酶体系统。载药粒子进入人体后，即被单核一巨噬细胞系统的巨噬细胞(特别是 肝脏的Kupffer细胞)作为外来异物“内吞”或“融合”而摄取，使药物被动地浓集于 J利用顺铂 病变组织或器官(主要是肝脏，脾脏)而产生特异的体内分布。Avichezer等【8 相比，顺铂纳米粒子的细胞毒性减少了35％，在裸鼠体内保留时问延长约40％，裸鼠存 活率提高30％，治疗指数(TI)增加50％。通常，被动靶向的载药粒子由粒径大小来决定 其静脉注射后在体内的分布，粒径小于100nm时，粒子能穿过肝脏内皮或淋巴缓慢积 集于骨髓；粒径小于3pm时，网状内皮系统的巨噬细胞把粒子内吞到肝、脾细胞溶酶 体中；粒径大于79m时粒子被肺的最小毛细血管床以机械滤过方式截留，被单核细胞 摄取进入肺组织或肺气泡pJ。 主动靶向：是通过生物特异性识别，如抗体．抗原和配体一受体结合等来实现药物的 特异性靶向，因此分为抗体介导靶向药物载体和受体介导靶向药物载体。抗体介导靶向 药物载体中单克隆抗体为代表。单克隆抗体通过两种方式靶向肿瘤细胞，一种是通过直 o】用化学交联法首 击”肿瘤的成分(化学药物、毒素等)偶联，来靶向肿瘤细胞。盛杰等ll 先制成阿霉素白蛋白纳米粒，然后于4。C与人膀胱癌单克隆抗体共同培养，制成阿霉素 白蛋白单克隆抗体纳米粒，它是一个有靶向性的免疫纳米粒，经实验研究表明，免疫纳 米粒能选择性的亲和癌细胞，并对癌细胞EJ(人膀胱癌细胞株)有高度特异性灭活，而对 无关的人直肠癌细胞无明显作用。 受体介导靶向给药系统，是利用配体为药物或放射性核素的载体，通过与受体识别 的特异性和结合的专一性，增加药物在靶部位的浓度、提高疗效，降低毒副作用，达到 靶向治疗目的，是目前研究最活跃的前沿领域之一。一些组织或者器官细胞膜上有一些 独特的受体，受体介导正是使用某些配体与这些受体识别并且特异性结合成配合物，所 形成的配合物富集于靶细胞膜上的某些特定的领域(包涵体有衣小凹处)，通过细胞的吞 噬作用实现这些配合物向细胞内的转移。受体介导的细胞吞噬作用有两个明显的特点： 一是具对细胞、组织或器官具有特异性，一种配体只能由特定的一些细胞吞噬；另一特 点是配体会以极高效率转移进入细胞。因此，如果以受体介导的配体作为携带药物的载 体，通过细胞吞噬作用，就可以将药物针对性的转移到特定的组织或者器官中发挥治疗 万方数据 1绪论 效果。这些配体主要包括细胞表面标记物，如糖、外援凝聚素、叶酸等111I。 1．212叶酸受体给药系统研究 叶酸受体(folate 胞(0Htn巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肺癌等)中都高度表达，而在正常的器官中很少 表达，甚至不表达【13】。例如，q—FR主要在卵巢癌、肺癌、子宫癌和睾丸癌等上皮组织 的恶性肿瘤细胞中高度表达【14】；B．FR在胎盘、粒单核细胞系中成熟的粒细胞【l引、被激 活的单核或巨噬细胞及超过半数以上的髓系白血病细胞中高度表达【16J；而Y．FR主要在 恶性白血病细胞中高度表达【12】。相比较其它靶向大分子如单克隆抗体，叶酸作为靶向分 单易行和生物学稳定性等，使其在靶向肿瘤的应用范围广泛。因此选择叶酸(folate， folic acid，FA)作为靶向制剂介导药物靶向，肿瘤细胞的研究奠定了基础117J。 图1-1nt‘酸化学结构式 Chemicalstructure