糖尿病肾病治疗的研究进展.docVIP

糖尿病肾病治疗的研究进展 　　【摘要】 糖尿病肾病是糖尿病最常见的并发症，也是导致慢性肾衰竭的重要原因，但临床的治疗方法效果局限。目前的研究从抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2、蛋白激酶C、多元醇通路以及晚期糖化终末产物等方面，试图干扰发病过程中的炎性反应、氧化应激、免疫应答和组织纤维化来特异性治疗。干细胞移植方法也为进一步治疗糖尿病肾病提供了新希望。 　　【关键词】 糖尿病肾病； 治疗； 发病机制； 干细胞 　　【Abstract】 Diabetic nephropathy is the most common complication of diabetes，and it is also an important cause of chronic renal failure，but the clinical treatment effect is limited.The current study from the inhibition of sodium glucose cotransporter 2，protein kinase C，polyol pathway and advanced glycation end products and so on，to inflammatory reaction and interference in the pathogenesis of oxidative stress，immune response and tissue fibrosis to specific treatment.Stem cell transplantation provides a new hope for the treatment of diabetic nephropathy. 　　【Key words】 Diabetic nephropathy； Therapeutics； Pathogeneses； Stem cell 　　First-author’s address：Department of Clinical Medicine，Xuzhou Medical University，Xuzhou 221000，China 　　doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.30.040 　　随着经济的发展、人们生活习惯的改变和生活节奏加快，糖尿病（diabetes mellitus，DM）的发病率日益上升。糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是DM最常见的微血管并发症，也是导致终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的最常见原因，严重威胁人类的健康[1]。然而，目前临床上的治疗方法有很大的局限性，不能有效地减缓病情的发展[2]。因此，有越来越多的学者致力于探索治疗DN的新思路（见图1）。现就近年来治疗DN的研究进展予以综述。 　　1 针对病因的治疗 　　1.1 钠-葡萄糖协同转运蛋白2 在高糖或高胰岛素环境下，肾近端小管表面表达的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose transporter 2，SGLT2）升高，导致其介导的对Na+和葡萄糖的重吸收程度升高[3]，这提示使用SGLT2抑制剂，能够阻断钠和糖的共转运，改善患者的高血糖和高血压水平。临床试验联合SGLT2抑制剂和RAAS阻断表现出了极佳的心血管和肾脏保护效果[4-5]，具体的作用机制不清，可能与血管紧张素转换酶Ⅱ、血管紧张素1-7/1-9的升高[6]、以及球管反馈有关，但文献[7-8]研究表明其具有增加生殖系统感染和骨折的风险。 　　1.2 蛋白激酶C 蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）作为一细胞质酶，广泛存在于机体组织器官及细胞中。其活性包括调节血管内皮细胞通透性和收缩性、ECM的合成、细胞增殖和调亡、血管新生、白细胞黏附、激活和抑制细胞因子和细胞生长等。PKC有多种亚型，其中PKCα、β被认为与DN的发病密切相关。PKCα与PICK2、β-arrestin2结合，使得nephrin蛋白的内吞作用增强，从而导致蛋白尿[9]。Meier等[10]发现：PKCβ基因敲除的DN大鼠的蛋白尿并没有明显改善，但肾小球增生和细胞外基质的产生减少。Menne等[11]综合两者的结果，同时抑制PKCα和PKCβ，较好的阻止了DN的发展。另外，近年来还发现PKCε、aPKC在肾脏保护中具有重要作用[12-13]。 　　1.3 多元醇通路 多元醇通路由醛糖还原酶（aldose reductase，AR）及其受体NADPH和山梨糖醇脱氢酶及其受体NAD组成。肾小球细胞内持续的高糖环境会导致AR活化。作为多元醇通路的限速酶，