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自噬与衰老的关系研究进展 　　【关键词】自噬；衰老；氧化损伤；衰老相关性疾病 　　【中图分类号】R637 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）03-01165-02 　　自噬（Autophagy）是细胞通过溶酶体对自身胞内受损伤的细胞器及生物大分子等进行吞噬降解的异化过程。在衰老的细胞中自噬活性下降，提示自噬在调节衰老及衰老相关性疾病中发挥着重要的作用。 　　1 衰老 　　衰老作为广泛涉及每一个器官和组织的慢性改变，是一个复杂和渐进的生物学过程，与多种疾病的发生相关。衰老的普遍性、内因性、进行性及有害性作为衰老的标准已被普遍接受。现有研究认为，衰老是DNA退化、饮食精神因素、干细胞衰退、衰老基因活跃等多因素的综合结果，但仍未形成统一的衰老理论。 　　1.1 细胞衰老 　　细胞衰老发生于正常的机体老化过程中，同时也参与了从癌症到神经退行性病变等多种慢性疾病的发展[1]。细胞衰老被定义为细胞失去分裂能力但保留代谢活力的生理状态。不同于可以被低浓度血清或接触抑制条件下诱导激活的静止G0期细胞，衰老细胞周期不可逆地停滞于G1期，即使在刺激增殖的条下也不再发生分裂[2]。 　　衰老细胞表型复杂，其主要的特征包括p21或p16介导的细胞周期停滞，细胞体积增大，形态改变，细胞抗凋亡，基因表达失调(β-半乳糖苷酶)，分泌蛋白谱的改变，如衰老相关分泌蛋白表型的变化（senescence-associated secre-tory phenotype ，SASP）[3]。SASP包括3类分子：炎症因子和细胞因子；基质重塑蛋白酶；生长因子。SASP表达的改变依赖于引起机体衰老相关因素的改变，如DNA损伤反应，同时也受p38MAPK，JAK/STAT 信号通路以及转录因子NF-κB和C/EBPβ的调控。 　　1.2 氧化损伤与细胞衰老 　　研究表明衰老导致生物体生理机能的障碍，在组织水平上，衰老的特征是DNA，蛋白质，脂类和细胞器损伤的积累及有害的修饰，另外，衰老细胞中脂褐素分子的积累，也抑制了细胞清除系统的功能，从而加速细胞衰老的进程。 　　活性氧(ROS)包括超氧阴离子、自由基、超氧化物以及过氧化物，一些研究也表明ROS可潜在地诱导自噬作用，适量的ROS可以作为信号分子控制信号通路、激活适应性基因的表达而促进细胞基础水平上的存活，但过量ROS的产生则会直接作用于细胞内的大分子物质而引起损伤[4]。目前，氧化应激学说是公认的解释衰老发生机制的理论，但在随后的研究也发现该学说在解释衰老发生时似乎存在缺陷。Hekimi 等进行了修正并提出ROS渐进性响应假设，这就解释了ROS在衰老相关疾病中的作用。 　　2 自噬作用 　　1963年，诺贝尔奖获得者Christian de Duve首次发现并提出“自噬”的概念。自噬作用是指细胞自有组分通过溶酶体系统降解的异化过程，是细胞在能量限制和癌细胞受到化学或发射线刺激时产生的保护性效应[5]。自噬分为3种形式：巨自噬，微自噬和分子伴侣参与的自噬。 　　2.1 自噬作用的基本过程及分子机制 　　自噬以相对独立的吞噬体的形成为开始的标志，此过程经历至少5步[6]：①自噬诱导，当细胞接受各种自噬诱导信号后，在胞浆中形成碗状双层膜结构phagophore (前自噬体)；②囊泡核形成，此过程与Beclin-1/class III PI3K复合物相关；③囊泡膜进一步延伸，有两种泛素共轭系统调控ATG12和ATG8/LC3；④自噬体形成；⑤自噬体与溶酶体的融合。 　　囊泡核形成是蛋白和脂质形成自噬体膜的初始步骤。在哺乳动物细胞中，此过程由活化的class III PI3K/Beclin-1复合体开启，此复合体包括hVPS34, Beclin-1和p150，都在自噬过程中起调控作用[7]。 　　有两种泛素共轭系统与囊泡膜进一步延伸相关。一条通路将ATG12与ATG5联系起来，在此过程中需要E1-和E2-样酶ATG7和ATG10，ATG12?CATG5与ATG16L再形成多聚复合物，ATG12-ATG5- ATG16L1复合体与前吞噬体结合，该复合体对前吞噬泡膜的延伸是必须的，但是在成熟的自噬泡形成后，复合体游离出来[7]。另一条通路在ATG4蛋白酶作用下降解LC3后将LC3与PE (phosphatidylethanola-mine)相连，反应需要ATG7和E2-样酶ATG3及ATG12-ATG5-ATG16L复合体，复合体充当E3连接酶的角色[7]。脂化的LC3 (LC3II)会锚定在自噬体膜的内外，这也是自噬的一种常见的标志。 　　自噬溶酶体的形成是自噬的最后步骤。自噬体的外膜与溶酶体相融合，形成自噬溶酶体后其内容物被降解。融合过程已在酵母中得到广泛研究，此过程与