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肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂作用机制 　　摘要：肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system， RAAS）是一种调控心血管和肾功能的复杂的网络系统。RAAS的激活在高血压、急性心肌梗死后的心肌重塑、急性和慢性心力衰竭以及肾功能不全等多种疾病的进展中起着重要的作用，而RAAS抑制剂能够显著延缓上述疾病的进展和改善患者的预后。本文就目前临床常用的几类RAAS抑制剂的作用机制作一概述。 　　关键词 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂 心血管疾病 　　中图分类号：R972 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）17-0003-03 　　肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system， RAAS）是一种由多种蛋白酶和短肽组成的复杂的网络调节系统，是心血管和肾功能的一种重要调节因素。RAAS的激活在高血压和心力衰竭的病理生理学进展中起着重要的作用。在心力衰竭患者中，RAAS的过度激活会导致患者的血流动力学状态恶化、症状加重，从而加速心血管疾病的进展。RAAS抑制剂包括血管紧张素转化酶（angiotensin-converting enzyme， ACE）抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor blockers， ARB）、醛固酮拮抗剂和直接肾素抑制剂等，是目前高血压治疗、心力衰竭预防和治疗的重要药物，临床上应用广泛[1]。 　　1 ACE抑制剂 　　血管紧张素（angiotensin， Ang）Ⅱ是RAAS的主要生物活性物质，主要通过AngⅡ的1型受体（AT1受体）介导产生一系列生物效应，如血管收缩、水-钠潴留、内皮功能异常、交感神经激活以及促心肌肥大、纤维化和凋亡等。 　　ACE抑制剂是最早用于临床的一类RAAS抑制剂[2]，也是目前临床应用最广泛的一类RAAS抑制剂。ACE是将AngⅠ剪切水解成AngⅡ的蛋白酶。ACE抑制剂通过抑制ACE减少AngⅡ的生成，从而产生抑制RAAS的作用。此外，ACE也是降解缓激肽的关键蛋白酶。因此，ACE抑制剂能导致循环及组织中的缓激肽水平升高[3]。缓激肽会刺激内皮细胞释放一氧化氮和前列腺素类物质，导致血管扩张。在一些心肌损伤或压力超负荷的动物模型中，ACE抑制剂减轻心肌细胞肥大和抑制成纤维细胞增生的益处可被缓激肽拮抗剂阻断[4]。换言之，缓激肽水平升高赋予了ACE抑制剂治疗的部分益处。不过，有研究认为，较高的缓激肽水平是部分患者使用ACE抑制剂后发生干咳的主要原因。 　　近年研究发现，ACE抑制剂不仅有抑制ACE的活性，还有提高ACE-2活性的作用。ACE-2是一种羧肽酶，广泛存在于肾血管内皮、心脏、大动脉内壁和下丘脑中，能够分别催化AngⅠ和AngⅡ生成Ang（1-9）和Ang（1-7），在保护心肌和抗动脉粥样硬化中起着重要的作用。Ang（1-7）是目前RAAS研究中的一个热点，其除了上述生成途径外，也可以由中性内肽酶直接作用于AngⅠ而生成。研究发现，Ang（1-7）能够通过Ang（1-7）-Mas受体信号通路而调节血管内皮细胞释放一氧化氮，以拮抗AngⅡ对心血管的不良作用，产生扩张血管、恢复内皮细胞功能、降低心肌肥厚程度、减少心肌纤维化、抑制血栓形成及抗心律失常作用[5]。Ang（1-7）可刺激前列腺素释放、抑制血小板源性生长因子和AngⅡ的促平滑肌细胞生长作用，有抗血管平滑肌细胞增生的作用[6]。此外，Ang（1-7）还可促进下丘脑垂体后叶释放降压物质。相关动物实验发现，ACE抑制剂能较ARB更显著地升高Ang（1-7）水平[7]。另有研究表明，在长期使用ACE抑制剂后，患者血浆中的Ang（1-7）水平会升高10～25倍[8]。目前认为，ACE抑制剂的部分治疗益处是由水平升高的Ang（1-7）所介导的。 　　2 ARB 　　AngⅡ主要通过与两种膜受体即AT1受体和AngⅡ的2型受体（AT2受体）结合而产生作用。在成人组织中，AngⅡ的受体主要是AT1受体。AngⅡ与AT1受体结合后会激活细胞增殖信号通路，从而表现出AngⅡ的主要作用如血管收缩、醛固酮分泌、心肌收缩力增加、肾小管钠重吸收、血管和心肌肥厚、炎症反应以及氧化应激。与AT1受体相比，对AT2受体的生理学作用的研究较少。AT2受体介导的作用与AT1受体相反，会产生扩张血管、抗增殖、抗肥大和心血管保护作用。AngⅡ还有另外两种受体即AT3受体和AT4受体，其中AT3受体只在细胞系中表达。AT4受体是一种受胰岛素调节的氨肽酶，分布在心脏、肺、肾、脑和肝等多个器官中，与AngⅣ结合后会促进心脏成纤维细胞、内皮细胞和血管平滑